2011美国国家脂质协会成人家族性高胆固醇血症患者管理建议解读

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《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第2期

2011美国国家脂质协会成人家族性高胆固醇血症患者管理建议解读

吴娜琼（中国医学科学院阜外心血管病医院 血脂异常与心血管疾病诊治中心，北京 100037）

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种遗传性疾病，表现为血清胆固醇水平显著升高，其机制是编码低密度脂蛋白（LDL）受体、载脂蛋白B（ApoB）或PCSK9（一种参与LDL受体降解的酶）的基因发生突变[1-3]。FH分为杂合子FH和纯合子FH，在美国，杂合子FH发病率约1/500，在特定的人群中发病率稍高些；纯合子FH非常罕见，在美国发病率为1/百万[4-7]。下文中没有特殊标注者，均指杂合子FH。

FH者早发冠心病的风险很高（50岁男性风险＞50%，60岁女性风险＞30%）。未经治疗的患者其冠心病症状男性在40岁时出现，女性推迟10～15年。大规模临床试验证据支持应用他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可以降低心血管疾病的发病率和死亡率[8]。鉴于FH患者LDL-C的高水平导致相关的心血管疾病风险，所以没有有关他汀用于FH人群的随机安慰剂对照的终点研究（由于伦理原因），尽管如此，有观察性研究证实了他汀可以改变这类疾病的临床进程[9]。因此，对于FH的患者不论男女强化血脂管理是非常重要的，目的是预防或延缓冠状动脉粥样硬化进展。美国国家脂质协会制定了最新版2011成人家族性高胆固醇血症管理建议。

建议中包含了以下内容：①生活方式改善；②FH的药物治疗；③其他的治疗选择；④洗脱LDL的适合人群；⑤妊娠女性FH的治疗；⑥妊娠

期的治疗选择；⑦难以管理的患者。1 生活方式改善

FH患者的治疗目标是LDL-C较基线水平至少下降50%[6,7]。FH患者会经常制定生活方式改善计划，但通常来讲，仅仅改善生活方式对于LDL-C达标往往是不够的[10,11]。通过饮食和改善生活方式降低LDL-C的水平变异很大，取决于患者的初始饮食、依从性以及遗传反应性。多数患者LDL-C下降10%～15%[11,12]。

鼓励临床医生将FH患者转给注册营养师或其他有资质的营养专家进行医学营养治疗和建议，使得LDL-C达到饮食控制所能达到的最大降幅。国家胆固醇教育计划（NCEP）第三次成人治疗建议（ATPⅢ）治疗性生活方式改变（TLC）所要求的饮食，对于FH患者，建议限制总脂肪（占能量摄入的25%～35%），饱和脂肪酸（占能量摄入＜ 7%），以及胆固醇（＜200 mg/d）的摄入。还需指导患者辅助摄入植物固醇／甾烷醇酯2 g/d以及可溶性纤维10～20 g/d，上述两者均可以减少胆固醇的吸收[13,14]。

除了遵从TLC饮食建议外，FH患者需要通过体育锻炼以及合适的热量摄入以达到并保持健康体重。如果患者超重或肥胖，显著减轻体重可以改善血脂水平。每减轻1公斤体重可以实现LDL-C浓度下降大约0.8 mg/dl[15]。并建议限制饮酒以及戒烟［已知戒烟可以升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平[16]］以减少FH患者除高脂血症之外的心血管危险因素负担（他们由于存在严重的高脂血症，因此已经是心血管疾病高危人群）。

通讯作者：吴娜琼 Email：wunaqiong@hotmail.com

《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第2期接受药物治疗的FH患者不能忽视饮食调整的作用，因为它可以辅助降脂药物直接降低LDL-C浓度[17-20]。需要对FH患者强调饮食管理对于治疗高胆固醇血症的重要性，而且需要全面解释吸烟的不良影响。2 FH的药物治疗

怀孕以及哺乳期女性FH的治疗需要特殊指南。由于在妊娠以及哺乳期间某些药物可能有害（见怀孕期以及哺乳期女性治疗的相关章节）。本章节FH的治疗建议主要针对没有禁忌证或非怀孕女性。

FH一旦确诊（除外引起高胆固醇血症的继发因素），成年FH患者初始即需要接受高效力他汀的治疗（像阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀），使得LDL-C较基线下降≥50%（其中匹伐他汀、辛伐他汀使LDL-C较基线水平下降50%的可能性较小）[6,7,21]。一般来讲，低效力的他汀（像氟伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀）不适宜用于FH患者的初始治疗。他汀抑制HMGCoA还原酶，即胆固醇合成的限速酶，使得肝脏胆固醇合成减少，以及肝脏LDL受体上调。LDL受体活性增加使得循环中LDL-C浓度降低。杂合子FH患者50%LDL受体具有功能，所以他们对他汀的反应良好。甚至有些纯合子FH患者其LDL受体基因发生突变，但其LDL受体活性足以使他们对他汀治疗反应良好，不过总体而言还不足以使LDL-C达标[22,23]。在高胆固醇血症患者中，他汀应用到最大允许剂量时可使LDL-C降低50%～60%[24-27]。有多项随机、安慰剂对照试验已证实应用他汀降低LDL-C可降低冠心病发病率和病死率[8]。

他汀的耐受性以及安全性均良好[28-30]。在FH患者中他汀的潜在不良反应与在其他治疗的患者中一样，主要是肌病和肝酶升高。某些低效力他汀，像氟伐他汀、普伐他汀引起严重肌病的可能性较小[30]，但由于它们降低LDL-C的效力低，所以它们并不是FH患者治疗的优先选择[25,26,31]。

有些患者不耐受他汀治疗，那么对于这类患者，可能的调整方案是更换其他种类的他汀，或

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者应用隔日一次的他汀治疗，或者应用极低剂量他汀与其他降低LDL-C的药物联合治疗。如果初始他汀治疗是禁忌或不耐受的话，可考虑其他的降脂药物，像依折麦布（胆固醇吸收抑制剂）、胆酸螯合剂（常用的有盐酸考来维仑）或者烟酸[6,8,27]。对于那些不能使用他汀的患者，应建议联合应用其他降低LDL-C的药物。在那些不能耐受高效力他汀的最大允许剂量时，也可考虑加用一种或多种非他汀的降胆固醇药物，以使LDL-C下降≥50%。

依折麦布特异性地抑制胆固醇以及植物醇的吸收，通过与小肠上皮细胞结合，干扰NPC1CL1甾固醇类的转运。胆固醇从肠道到肝脏的重吸收减少会导致肝脏LDL受体代偿性增加，从而增加肝脏对循环LDL以及其他脂蛋白颗粒的摄取。依折麦布单独使用或者与他汀联合使用时可以降低LDL-C约15%～20%，因此对于不能耐受他汀的FH患者，依折麦布可以与其他降脂药物联合使用[32-37]。

胆酸螯合剂（盐酸考来维仑、消胆胺考来烯胺、考来替泊）是阴离子交换化合物，阻止胆汁酸在肠道的重吸收。它们可降低LDL-C浓度达20%[38]，用于经他汀治疗的FH患者需进一步降低LDL-C的联合治疗[39]。由于它们不被系统吸收，所以通常认为较其他降脂药物安全。消胆胺考来烯胺、考来替泊可出现严重胃肠道不良反应，尤其是便秘以及多种药物间相互作用。市场上最新的胆汁酸螯合剂是盐酸考来维仑。与消胆胺考来烯胺、考来替泊相比，它的胃肠道不良反应以及药物间相互作用少，而且在较低剂量即发挥效应，因此它在临床使用时患者依从性更好。它还被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。因此，推荐盐酸考来维仑作为用于FH患者治疗的胆酸螯合剂。盐酸考来维仑与他汀联合应用可进一步降低LDL-C达20%[39]。

烟酸分为速释、缓释以及恒速释放三种剂型。缓释产品最常用，恒速释放剂型由于其潜在肝毒性而不被推荐。烟酸是一种水溶性B族维生素，可以降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）以及LDL-C，同时升高HDL-C，但由于其扩张血

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管，存在一些不良反应如潮红等[40-42]。推荐烟酸缓释剂（剂量不超过2 g/d）与稳定剂量他汀联合，可以有效降低LDL-C[43,44]。

贝特类（吉非罗齐、非诺贝特酸以及非诺贝特）降低甘油三酯，升高HDL-C，但不降低LDL-C，而且贝特类可以增加他汀诱发的肌病风险[45]，因此贝特类应该谨慎使用。不过非诺贝特酸是FDA批准与低剂量他汀联合应用的贝特类药物。如果同时存在甘油三酯水平升高，也可以应用反式omega-3脂肪酸酯。3 其他治疗选择

如上所述，如果FH患者经最大允许剂量的他汀治疗后，LDL-C水平仍未达标，那么他汀应与依折麦布、烟酸、胆酸螯合剂（优先考虑盐酸考来维仑）联合使用。他汀治疗的肌病风险与他汀的剂量和特性呈正相关[30]。由于他汀剂量翻倍，其进一步降低LDL-C仅6%～7%[26]，所以通常需要加用另一种药物（如依折麦布、烟酸或烟酸考来维仑）以使FH患者LDL-C达标。不过，肌病风险也会由于特定药物的联合使用而增加，像贝特（尤其是吉非罗齐）与他汀的联合使用[30,45]。决定进行药物联合使用时应该同时考虑肌病的风险。辛伐他汀与烟酸缓释剂的复方制剂（Simcor）以及辛伐他汀与依折麦布的复方制剂（Vytorin）是FH患者很好的选择，可以减少服药片数，降低费用，增加依从性。

在选择联合治疗时需考虑的另一项重要因素是潜在的药物间相互作用。他汀的药物间相互作用与细胞色素P450代谢、药物转运体以及酸化有关。因此，他汀与以下药物联合应用时需谨慎，包括贝特类（主要是吉非罗齐）、抗真菌药物（除了可与他汀联合应用的特比萘芬）、大环内酯类药物、抗心律失常药物、环孢素、蛋白酶抑制剂。经常饮用西柚汁的患者服用他汀也需谨慎。由于瑞舒伐他汀不像阿托伐他汀以及辛伐他汀，它不经过细胞色素P450 3A4途径代谢，所以它与其他药物间产生相互作用的可能性较小。胆酸螯合剂尤其是消胆胺考来烯胺、考来替泊可以减少其他药物的吸收。依折麦布通过特殊的作用

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机制抑制胆固醇的吸收，因此不干扰其他药物的吸收。

在选择联合治疗时需考虑的其他主要因素还包括血脂其他成分异常情况以及合并其他疾病情况，特别是高血压、糖尿病（1型或2型）以及肥胖这些可增加冠心病风险的疾病。除了治疗高胆固醇血症，对于FH患者还需强调诊治其他心血管危险因素。FH患者的预后主要依赖于LDL-C所降低的程度，但治疗其他可改变的危险因素如高血压、糖尿病以及吸烟等，可以进一步降低心脏病的风险。

4 洗脱LDL的适宜患者

对于通过饮食以及最大剂量药物治疗（6个月后）LDL降低幅度仍不能达标的患者以及不能耐受药物治疗或有禁忌者，可以考虑采用洗脱LDL的治疗方案，建议用于以下患者：①纯合子FH，LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330 mg/dl）；②杂合子FH患者LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330 mg/dl）合并0～1个危险因素；③杂合子FH患者LDL-C≥200 mg/dl（或非HDL-C≥230 mg/dl）及高危特征如合并≥2个危险因素或脂蛋白（a）≥50 mg/dl；④杂合子LDL-C≥160 mg/dl（或非HDL-C≥190 mg/dl）及合并极高危特征（确诊的冠心病，其他心血管疾病，或者糖尿病）。

洗脱LDL是美国FDA批准的一种方法，通过应用硫酸右旋糖酐纤维素或肝素进行体外沉淀选择性地从循环中去除ApoB颗粒[46-49]。这一过程需要每1～2周重复一次。在一次操作中，洗脱LDL通常可以去除至少60%ApoB所含的脂蛋白[48]。基线血脂水平越高，对洗脱LDL治疗的反应越好。鉴于ApoB合成和循环的周期性特性，通常在大约12～13天时高胆固醇血症复发[50]。同时应用他汀可以增强洗脱LDL的效果[51]。长期治疗可以使LDL-C下降20%～40%[52,53]。

几项临床试验证实了洗脱LDL可以预防并延缓心血管疾病进展[48,54-60]，可以改善内皮功能[61]，扩张冠状动脉[62]，改善微循环[63]以及心肌灌注[64]。洗脱LDL还可以促使脂黄瘤的消退[48]，改善血管性疾病相关的标记物，包括脂蛋白（a）[65]。洗脱

《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第2期LDL是惟一可以使脂蛋白（a）持续下降超过50%的治疗方案[66]。尽管洗脱LDL对于阻止动脉粥样硬化进展是有效的，而且对于纯合子FH是惟一可以选择的治疗方案，但该方案费时（每1～2周需要花3小时以上）而且非常昂贵[60,67]。5 妊娠期女性

他汀、依折麦布以及烟酸不能用于怀孕或哺乳期女性。FH女性患者应该接受怀孕前建议或在取消避孕措施前停用他汀、依折麦布以及烟酸至少4周，在妊娠以及哺乳期不能服用上述药物。建议妊娠期女性根据内科医生建议来服用其他的降脂药物。对于那些意外怀孕的FH女性患者，应立即终止他汀、依折麦布以及烟酸治疗并尽早咨询医生。

6 妊娠期的治疗选择

妊娠期LDL-C浓度会由于激素变化而升高[68-70]。由于胆固醇对于胚胎以及胎儿的神经系统发育是必需的，所以认为在非FH患者这种变化是有益的。但对于FH女性患者，激素引起的胆固醇增加以及为防止出生缺陷而停用他汀（X类）、依折麦布（C类）和烟酸（C类）等因素会导致患者的心血管风险增加。盐酸考来维仑是妊娠期B类降脂药物，因而当适应证明确时可以应用。不过妊娠期无法进行对照试验。如果存在明确动脉粥样硬化疾病或者是纯合子FH，那么在妊娠期间可考虑进行洗脱LDL治疗。尽管没有明确推荐，但病例性研究已经提供了有关FH女性患者妊娠期间进行洗脱LDL治疗的安全性证据[71]。7 难于管理的患者

在高胆固醇血症患者中，有一部分患者的LDL-C不能达到NCEP ATPⅢ的目标值

[72,73]

。他们

当中很多是FH患者以及那些不愿接受降脂治疗的患者。这些难于管理的患者，特别是纯合子FH，应用当前可用的药物不能使LDL-C达标，因而需要改变治疗方法来降低胆固醇[74]。对于那些不能耐受药物治疗或者不能耐受洗脱LDL的方法，其他可选择的治疗方案包括部分回肠旁路术以及肝脏移植术。肝脏移植术由于可以提供正常LDL受体所以通常会导致LDL水平明显下降，但由于移

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植风险高而非常少用。部分回肠旁路术也很少应用来治疗FH。基因治疗是另一种治疗选择，由于其潜在不良反应以及长期安全性有待解决，所以目前仍处于考察阶段[75-78]。

人们为了降低这一遗传性疾病的发病率和死亡率，不断研究有关FH治疗的更好办法。有其他几种可能降低LDL-C的方法，包括ApoB反义寡核苷酸（阻止肝脏产生ApoB颗粒），微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（抑制新生ApoB转化成极低密度脂蛋白和乳糜微粒），PCSK9抑制剂（阻止LDL受体的降解），以及甲状腺激素类似物（与天然甲状腺激素类似，可以调节胆固醇代谢）[78]。

除了植物甾醇（石烯醇）和可溶性纤维这些作为TLC饮食的辅助治疗之外，其他非药物调脂物质像大豆、红曲以及绿茶，对于一些高胆固醇血症的患者有帮助[12,79-81]。但这些物质在已接受多种药物治疗的FH患者中应用需谨慎：大豆（具有FDA批准用于降低胆固醇的适应证，但近期研究表明其效应非常弱）；红曲（某些产品包含洛伐他汀活性成分，所以应当按照洛伐他汀应用，而且不能与其他他汀合用）；绿茶（对于其降胆固醇作用仅有流行病学资料建议，而缺乏临床试验数据证实）。

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第二十三届长城国际心脏病学会议|亚太心脏大会2012论文征集

第二十三届长城国际心脏病学会议|亚太心脏大会（GW-ICC & APHC）将于2012年10月11～14日在北京盛大呈献。

大会征文已经开放，现面向全球征集中英文论文摘要、讲题、临床研究及病例报告，请直接登录会议网站www.gw-icc.org进行在线投稿。所有征文将经过组委会、BMJ联合审稿委员会公平、公正、客观、科学的评审，录用摘要将刊登在《Heart》（BMJ Journals，IF 5.385）并可在线检索、引用和下载，重大研究及优秀论文将在长城会相关会场交流，参评长城会系列奖项、口头或壁报交流等。竭诚恭候大家投稿并请您关注截稿时间——2012年4月30日！

全会注册代表将获得由美国医学会颁发的继续医学教育学分8分和中国国家医学继续教育（Ⅰ类）学分8分。

长城国际心脏病学会议组委会 亚太心盟科学大会组委会

2012年2月