一种头孢噻呋中间体的制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 109422766 A(43)申请公布日 2019.03.05

(21)申请号 201710735931.X(22)申请日 2017.08.24

(71)申请人 王小桥

地址 435400 湖北省黄冈市武穴市保康路

湖北龙翔药业科技股份有限公司(72)发明人 王小桥　王存亮　伍重远　熊玲玲　(74)专利代理机构 黄石市三益专利商标事务所

42109

代理人 饶卓识(51)Int.Cl.

C07D 501/18(2006.01)C07D 501/04(2006.01)

权利要求书1页 说明书2页

(54)发明名称

一种头孢噻呋中间体的制备方法(57)摘要

本发明公开了一种头孢噻呋中间体的制备方法，以糠酰氯为原料，与硫氢化钠反应，经过乙酸乙酯两次萃取杂质，得到纯度较高的硫代糠酸乙酸乙酯溶液，加入7-ACA缩合得到头孢噻呋中间体；本发明通过用碱溶液调节pH值，使用乙酸乙酯萃取第一次，再通过酸溶液调节pH值，使用乙酸乙酯萃取第二次，达到去除杂质的效果，更有利于与7-ACA的反应，经增加纯化步骤后，得到中间体产品外观、质量有显著提升，用于头孢噻呋合成，收率、质量提升明显。

CN 109422766 ACN 109422766 A

权　利　要　求　书

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1.一种头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于：以糠酰氯为原料，与硫氢化钠反应，经过乙酸乙酯两次萃取杂质，得到纯度较高的硫代糠酸乙酸乙酯溶液，加入7-ACA缩合得到头孢噻呋中间体。

2.根据权利要求1所述的一种头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯两次萃取是用碱性溶液调节pH值，pH范围为7.0-10.0，使用乙酸乙酯萃取第一次；再通过酸性溶液调节pH值，pH范围为0.5-5.0，使用乙酸乙酯萃取第二次。

3.根据权利要求2所述的一种头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于：所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、甲醇钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液中的任意一种或多种。

4.根据权利要求2所述的一种头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于：所述的酸性溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中的任意一种或多种。

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CN 109422766 A

说　明　书

一种头孢噻呋中间体的制备方法

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技术领域

[0001]本发明涉及一种化合物中间体的制备方法，具体是一种头孢噻呋中间体的制备方法。

背景技术

[0002]头孢噻呋是第一个专门用于动物的第三代头孢类抗生素，由法玛西亚-普强公司开发成功。由于其抗菌活性强，药代动力学特征优良，毒副作用小，残留低，在世界各地广泛用于治疗牲畜的细菌性呼吸道感染等。有关此药物的合成报道较少，且在合成与质量控制上有一定难度。

发明内容

[0003]本发明的目的是提供一种头孢噻呋中间体的制备方法，经增加纯化步骤后，得到中间体产品外观、质量有显著提升，用于头孢噻呋合成，能明显提升收率及其质量。[0004]本发明一种头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于：以糠酰氯为原料，与硫氢化钠反应，经过乙酸乙酯两次萃取杂质，得到纯度较高的硫代糠酸乙酸乙酯溶液，加入7-ACA缩合得到头孢噻呋中间体。

[0005]本发明中所述乙酸乙酯两次萃取是用碱性溶液调节pH值，pH范围为7.0-10.0，使用乙酸乙酯萃取第一次；再通过酸性溶液调节pH值，pH范围为0.5-5.0，使用乙酸乙酯萃取第二次。

[0006]本发明中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、甲醇钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液中的任意一种或多种。

[0007]本发明中所述的酸性溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中的任意一种或多种。[0008]本发明具有以下技术优势：

1、本发明制备方法通过两次萃取，去除中间产生的杂质，使中间体得到纯化，与7-ACA缩合反应时，收率更高，得到的目标产物纯度更高。[0009]2、本发明方法制备的中间体，用于头孢噻呋合成步骤，反应进度快，副反应少，便于头孢噻呋产品质量的控制且收率有所提升。

具体实施方式

[0010]本发明的具体实施方案是以糠酰氯为原料，与硫氢化钠反应，经过乙酸乙酯两次萃取杂质，得到纯度较高的硫代糠酸乙酸乙酯溶液，加入7-ACA缩合得到头孢噻呋中间体。[0011]实施例1

（1）称量36g硫氢化钠溶于4倍水中，25℃搅拌溶解，缓慢滴加糠酰氯，滴加完毕，搅拌20分钟，加入水量等体积的乙酸乙酯，用盐酸调pH值=1.0，静置分层，去掉水相；加入4倍水，用氢氧化钠溶液调pH=10，静置分层，去掉有机相，加入新的乙酸乙酯，用盐酸调pH值=3.0，静置分层，去掉水相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，保存滤液；

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CN 109422766 A

说　明　书

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（2）量取乙酸乙酯40ml加入反应瓶，加入三氟化硼乙醚络合物，开启搅拌，降温，加入干燥后的滤液，加入20g 7-ACA，搅拌10分钟，控温35℃，保温反应2小时后降温至0-5℃，加入冰水100ml，用氨水调节pH=5-6，搅拌析晶30分钟，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，40℃干燥得到头孢噻呋中间体23.8g，收率95.2%，含量98.0%。[0012]实施例2

（1）称量36g硫氢化钠溶于4倍水中，25℃搅拌溶解，缓慢滴加糠酰氯，滴加完毕，搅拌20分钟，加入水量等体积的乙酸乙酯，用盐酸调pH值=1.0，静置分层，去掉水相；加入4倍水，用碳酸氢钠溶液调pH=8，静置分层，去掉有机相，加入新的乙酸乙酯，用盐酸调pH值=1.0，静置分层，去掉水相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，保存滤液；

（2）量取乙酸乙酯40ml加入反应瓶，加入三氟化硼乙醚络合物，开启搅拌，降温，加入干燥后的滤液，加入20g 7-ACA，搅拌10分钟，控温35℃，保温反应2小时后降温至0-5℃，加入冰水100ml，用氨水调节pH=5-6，搅拌析晶30分钟，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，40℃干燥得到头孢噻呋中间体24.1g，收率95.6%，含量98.2%。

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