HBeAg阴性的慢性乙型肝炎

・５６・　中西医结合肝病杂志２０１２年第２２卷第１期　・讲　座・　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－０２６４．２０１２．０１．０２２　ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙型肝炎　胡九东　邢练军　张玮　季光　１．上海中医药大学附属龙华医院肝病科（上海，２０１２００）　２．上海中医药大学脾胃病研究所　在乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染的自然史中，既往认为　ＨＢｅＡｇ阳性提示ＨＢＶ复制活跃，传染性强，ＨＢＶ　ＤＮＡ水平　高。当Ｈ￣ｅＡｇ阴转且伴有抗一ＨＢｅ阳转时，则代表ＨＢＶ　ＤＮＡ　水平下降或消失，传染性小，同时伴肝脏炎症减轻或消失，　表现为转氨酶复常，是病情趋于稳定的状态。因此，临床上　常将ＨＢｅＡｇ转阴并出现抗一ＨＢｅ阳性（ｅ抗原血清学转换）作　为ＣＨＢ（慢性乙型肝炎）抗病毒治疗的目标之一。但是，近　年来发现不少患者出现ＨＢｅＡｇ转阴、抗一ＨＢｅ阳性后仍维持高　病毒血症并伴有转氨酶升高及肝细胞活动性炎症坏死，即ｅ　抗原阴性的ＣＨＢ。目前，ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ已成为ＣＨＢ中的　一个特殊亚群，它与ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ无论在流行病学、发病　机制、自然病程、预后、治疗方面都有着显著的差别。因此，　目前将ＣＨＢ分为ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性两种　。近年　来，ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ已成为肝炎研究中的热点之一。　１　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的定义　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的诊断：①ＨＢｓＡｇ阳性＞６个月，　ＨＢｅＡｇ阴性≥６个月；（￣ＨＢＶ　ＤＮＡ阳性（任何非扩增法）或　定量＞１０　拷贝／ｍｌ；③有肝损伤的证据，ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ至少　１次，或间隔两个月或以上至少两次＞１．５×ＵＬＮ，肝组织学　检查有乙型肝炎相关的中、重度炎症坏死；④排除合并其他　嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或　代谢性肝病等。ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ需要与非活动性ＨＢｓＡｇ携带　状态相鉴别，两者的主要鉴别点：（￣）ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ转氨酶　升高；②非活动性ＨＢｓＡｇ携带状态ＨＢＶ　ＤＮＡ常常是阴性或　低水平；￣ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ抗一ＨＢｅ－ＩｇＭ常阳性；￣ＨＢｅＡｇ阴　性ＣＨＢ肝组织病理学检查呈炎症坏死　Ｊ。　２　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的发生率　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ分布于世界各地，但其发病率不同，近　年来ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的比例有明显增加的趋势。一项意大利　的研究资料显示，在１９７５—１９８５年间的５３８例ＣＨＢ患者中，　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ占４２％，而到了１９９７年，７１８例ＣＨＢ患者　中，８９％为ＨＢｅＡｇ阴性患者…。另有文献报道，亚洲ＣＨＢ患　者中，ＨＢｅＡｇ阴性患者在１３本占１９％，中国大陆为２１％一　４０％，中国台湾为２０％，中国香港为１１％，印度为１６％Ｌ２ｊ。　而杨创国等通过大样本横断面回顾性调查，发现ＨＢｅＡｇ阴性　△通讯作者　ＣＨＢ占３７．３％，与Ｐｅｎｇ等　的报道一致。　３　ＨＢｅＡｇ阴性ＨＢＶ感染形成机制　自１９８９年以来，肝病学家从病毒变异的角度对ＨＢｅＡｇ阴　性ＨＢＶ感染的形成机制进行了深入探讨，发现ＨＢＶ前Ｃ区　或核心区启动子（ＢＣＰ）变异是ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ发生的主要　机制。包括前Ｃ区ｍＲＮＡ的转录、ＨＢｅＡｇ前体的翻译及　ＨＢｅＡｇ前体的翻译后加工三个水平。①转录水平：迄今为止，　核心启动子变异与ＨＢｅＡｇ阴性ＨＢＶ感染的关系基本明确。　Ｔ１７６２／Ａ１７６４联合点突变影响前Ｃ区ｍＲＮＡ的转录效率，导　致ＨＢｅＡｇ表达水平明显降低　Ｊ。②翻译水平：在翻译水平上　影响ＨＢｅＡｇ形成的因素主要是ＨＢＶ前Ｃ区基因，包括Ａ１８９６　即前ｃ区终止密码子变异和前Ｃ起始密码子变异，造成　ＨＢｅＡｇ前体翻译提前终止　Ｊ。③翻译后水平：ＨＢｅＡｇ前体在　核糖体内从前Ｃ区ｍＲＮＡ上翻译出时，由于其中ｎｔ　１８６２Ｃ－Ｔ　的变异导致前Ｃ区第ｌ７位密码子由缬氨酸到苯丙氨酸的突变　而影响ＨＢｅＡｇ的表达　。这可能和我国ＨＢＶ基因型以Ｃ型　和Ｂ型为主因而更易发生前ｃ区／ＢＣＰ突变有关。　４　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的临床特征　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的临床特点和自然病史有别于ＨＢｅＡｇ阳　性ＣＨＢ和ＨＢｅＡｇ阴性慢性ＨＢＶ携带者。近年来许多学者致　力于ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ病程的研究，这些研究大部分都来自于　意大利、希腊等地中海、欧洲地区。亚洲作为ＨＢＶ高发地区　尚缺乏ＨＢｅＡｇ阴性患者的大型随访性前瞻性研究。不同地区　流行的ＨＢＶ亚型不同，而且变异株在地区间流行也相差很　大，因而不同地区的ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者临床自然病程可能　存在较大的差异。Ｂｒｕｎｅｔｔｏ等　对地中海地区ＨＢｅＡｇ阴性　ＣＨＢ的随访表明，ｌ０年内约２５％的肝硬化进展至终末期肝　病。郭芳等　前瞻性的观察了９３例ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者Ｉ　床转归，其中多数患者（６８．ｏ４％）为母婴传播。随访中　２３．６６％的患者发生代偿性或失代偿性肝硬化，平均发生时间　为感染ＨＢＶ（２８．０±１８．６）年后，６．４５％的患者发生原发性　肝癌，发生在感染ＨＢＶ（２７．７±２３．６）年后。台湾一项６８４　例ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的研究资料发现，其肝硬化年发生率为　２．１％，在肝硬化患者中肝细胞癌（ＨＣＣ）年发生率为３％一　６％，肝炎发作时肝小叶内炎症程度、范围、持续时间以及发　中西医结合肝病杂志２０１２年第２２卷第１：胡　生频率和疾病结局与病毒清除有密切关系。对ＨＢｅＡｇ阴性　ＣＨＢ随访平均９年（１．０～１８．４年），肝硬化和ＨＣＣ的发生　率分别为２３．Ｏ％和４．４％，总的预后较ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ　差　］。另有文献证实　・　¨　］，ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ较ＨＢｅＡｇ阳　性患者平均年龄大、病程长（均Ｐ＜０．０１），且重症肝炎、肝　硬化以及肝癌患者所占比例明显高于ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ。这可　能与ＨＢｅＡｇ阴性患者病程长、病情反复波动、肝纤维化潜在　进展为肝硬化有关。　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ在临床上有两种表现形式；①持续性的　ＡＬＴ中等程度的升高，无自动缓解趋向；②患者的病情表现　为炎症的波动，部分时间为病情平静，但相当时间表现为肝　炎活动，甚至表现为类似急性肝炎的症状。大量临床研究表　明：ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者ＨＢＶ　ＤＮＡ、Ａ：ＬＴ水平较ＨＢｅＡｇ阳　性ＣＨＢ低。杨创国等　刮通过大样本横断面回顾性调查１　６８６　例ＣＨＢ，分析ＨＢｅＡｇ阴性和ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者ＡＬＴ、　ＨＢＶ　ＤＮＡ定量、肝组织病理（炎症及纤维化）等指标的组内　和组间差异。结果发现ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ，６２８例，占３７．３％；　ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ　１０５８例，占６２．７％。ＨＢｅＡｇ阳性组ＡＬＴ、　ＨＢＶ　ＤＮＡ总体上均高于ＨＢｅＡｇ阴性组，ＨＢｅＡｇ阳性组肝组　织炎症及纤维化程度总体上均轻于ＨＢｅＡｇ阴性组，与文献报　道基本一致　。此研究显示：血清ＨＢＶ　ＤＮＡ、ＡＬＴ水平与肝　组织炎症分级无显著相关性；ＨＢｅＡｇ阳性组的ＨＢＶ　ＤＮＡ、　ＡＬＴ水平高于ＨＢｅＡｇ阴性组，但肝组织炎症程度轻于ＨＢｅＡｇ　阴性组。原因可能有以下几方面：首先，血清ＡＬＴ反映的是　短期内肝炎的活动情况；其次，肝组织学炎症既反映短期内　炎症活动的结果，也反映长期炎症活动的累积，因而血清　ＡＬＴ水平与肝组织炎症程度未必平行；第三，ＨＢｅＡｇ阴性　ＣＨＢ的病程总体上长于ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ　提示其肝组织炎症　损害的累积程度可能也较严重，符合上述现象。另外，　ＨＢｅＡｇ是细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）攻击的靶抗原，由于　ＨＢＶ的变异导致ＨＢｅＡｇ合成及表达受阻，因而使ＨＢＶ有可　能通过逃避机体免疫系统的攻击而在体内长期存在并进行复　制。同时机体持续的免疫压力又促进了ＨＢＶ基因变异，使变　异毒株逐渐形成优势毒株且在体内持续复制，进一步导致机　体的损伤　。　５　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的治疗　病毒水平与疾病的进展和远期预后直接相关，因此，抑　制ＨＢＶ复制或清除ＨＢＶ感染同样是ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ治疗的　关键。ＩＦＮ—　对我国ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者的确切疗效迄今并　不清楚。我国台湾一项调查显示：ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ接受ＩＦＮ—　ｏｔ治疗６～１０个月后病毒学应答率为５７％（１７／３０），随访６　个月时为３０％，随访３２个月时为１７％　１９］，与欧美和地中海　地区结果相似　］。新近应用　聚乙二醇干扰素ｏｔ－２ａ治疗　５３７例ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的国际多中心随机对照研究显示了较　好的疗效，共４８周治疗后停药随访２４周，ＡＬＴ复常率为　５９％，ＨＢＶ　ＤＮＡ＜１×１０　拷贝／ｍｌ者为４：；％，低于４００拷贝／　ｍｌ者为１９％。聚乙二醇干扰素ａ－２ｂ至今未见治疗ＨＢｅＡｇ阴　性ＣＨＢ的报道。核苷（酸）类似物如拉米夫定、阿德福韦　酯、恩替卡韦和替比夫定等均可用于ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的治　・５７・　疗，但其抗病毒治疗应答差，停药后复发率高。由于ＨＢｅＡｇ　阴性ＣＨＢ的危害性和治疗应答特点，欧洲、亚太地区及我国　治疗指南均将其适应证放宽，ＨＢＶ　ＤＮＡ＞１０　拷贝／ｍｌ可以考　虑抗病毒治疗，而且建议延长疗程，干扰素至少１年　。　综合文献资料显示，ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ具有如下特点：①　多为母婴传播；②患者年龄偏大、病程偏长；③自发性病毒　清除或病情缓解比例低；④常常是疾病的后期，进展为肝硬　化及终末期肝病或ＨＣＣ较快；⑤发生率有增加趋势；⑥多表　现为中、重度肝炎或肝硬化；⑦抗病毒治疗应答差，停药复　发率高。因此，应重视并充分认识ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的危害，　密切随访和监测病情变化，积极抗病毒治疗。　参考文献　［１］ＨＡＤＺＩＹＡＮＮＩＳ　ＳＪ，ＶＡＳＳＩＬＯＰＯＵＬＯＳ　Ｄ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂｅ　ａｎｔｉｇｅｎ—ｎｅｇａ—　ｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３４：６１７—６２４．　［２］ＦＵＮＫ　ＭＬ，ＲＯＳＥＮＨＥＲＧ　ＤＭ，ＬＯＫ　ＡＳ．Ｗｏｒｌｄ—ｗｉｄｅ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｅｅｏｒｃ　ａｎｄ　ｃｏｒｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｖａｒｉａｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｖｉｒａｌ　Ｈｅｐａｔ，２００２．９：５２—６１．　【３］ＢＵＣＫＷＯＬＤ　ＶＥ，ＸＵ　Ｚ，ＣＨＥＮ　Ｍ，ｅｔ　ｏ１．Ｅｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａ　ｎａｔｕｒａｌｌｙ　ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ　ｍｕ￣ｆｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｂａｓａｌ　ｃｏｒｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｏｎ　ｐｒｅｃｏｒｅ　ｇｅｎｅ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ　ｖｉｒａｌ　ｒｅ＃ｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｖｉｒｏｌ，１９９６．７０：５８４５—５８５１．　［４］ＬＯＫ　ＡＳ，ＡＫＡＲＣＡ　Ｕ，ＧＲＥＥＮＥ　ｓ　Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅ－ｃｏｒｅ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｓｅｒｖｅ　ｔｏ　ｅｎｈａｎｃｅ　ｔｈｅ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｔｕｒｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏ—ｇｅｎｏｍｅ　ｅｎｃａｐｓｉｄａｔｉｏｎ　ｓｉｇｎａｌ［Ｊ］．Ｐｒｃｏ　Ｎａｎ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，１９９４．９１：４０７７－４０８１．　［５］ＨＯＵ　ＪＬ，ＬＩＮ　ＹＬ，ＷＡＴＥＲＳ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ａ　Ｇ１８６２Ｔ　ｖａｒｉｎａｔ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｕｒｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｆｕｌｍｉｎａｎｔ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＧｅｎｅｒａｌ　Ｖｉｏｒｌｏｇｙ，２００２．８３：２２９１—２２９８．　［６］ＨＡＤＺＩＹＡＮＮＩＳ　ＳＪ，ＴＡＳＳＯＰＯＵＬＯＳ　ＮＣ，ＣＨＡＮＧ　ＴＹ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｒｅｅ　ｙｅａｒｓｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｄｅｆｏｒｖｉｒ　ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ（ＡＤＶ）ｄｅｍｏｓｔｒａｔｅｓ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｅｆｉｃａｃｙ　ｉｎ　ｐｒｅｓｕｍｅｄ　ｐｒｅｃｏｒｅ　ｍｕｔａｎｔ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ（ＣＨＢ）ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｎ　ａ　ｌｏｎｇ　ｔｅｒｍ　ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｅｉｆｃａｃｙ　ｓｔｕｄｙ（ＬＴＳＥＳ）［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００４，　４０　Ｓｕｐｐｌ　１：１７．　［７］纪泛扑，邓红，赵文学，等．ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ临床特征分析　［Ｊ］．中华传染病杂志，２００７，１２：７５３—７５５．　［８］侯金林．正确认识乙型肝炎ｅ抗原阴性ＣＨＢ［Ｊ］．中华肝脏病　杂志，２００７，２：１３２—１３４．　［９］王贵强．应重视ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的诊断和治疗［Ｊ］．中华肝脏　病杂志，２００５，９：６４３—６４４．　［１０］ＰＥＮＧ　Ｊ，ＬＵＯ　Ｋ，ＺＨＵ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒ－　ｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｗｉｔＩ１　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｅ—ａｎｔｉｇｅｎ［Ｊ］．　Ｃｈｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ（Ｅｎｇ１），２００３，１０６：１３１２—１３１７．　［１１］ＢＲＵＮＥＴＹＯ　ＭＲ，ＯＬＩＶＥＲＩ　Ｆ，ＣＯＣＯ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｃｈｉｎ—　ｎｉｃ　ａｎｔｉ－ＨＢｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎ　ａｌｐｈａ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｔｒｅａｔｅｄ　ａｎｄ　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ　ｌｏｎｇ　ｔｅｍｒ　ｃｏｈｏｒｔ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，　２００２，３６：２６３—２７０．　［１２］郭芳，马慧，魏来，等．ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ９年前瞻性研究［Ｊ］．　中华实验和临床病毒学杂志，２００６，４：３７０—３７２．　［１３］欧晓娟，王晓明，王宝恩，等．ｅ抗原阳性及阴性ＣＨＢ患者Ｉ豳　床特点比较［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２００７，６：４２８－４３０．　［１４］邹传鑫，聂家艳，戴绍军，等．ＨＢｅＡｇ阴性与阳性原发性肝癌　Ｉ临床和病毒相关因素分析［Ｊ］．世界华人消化杂志，２００８，　３２：３６９６—３６９９．　・５８・　中西医结合肝病杂志２０１２年第２２卷第ｌ期　［１５］孙庆丰，王文冰，徐道振，等．乙型肝炎病毒ｅ抗原阴性慢性　１９９９．９４：１３６６—１３７２．　乙型重型肝炎８５例临床特点［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２００７，　［２１］ＦＥＲＮＡＮＤＥＺ　Ｌ，ＧＡＳＴＥＬＬＡＮＯ　Ｇ，ＭＡＮＺＡＮＯ　Ｍ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｔｗｅｌｖｅ—　１：７０—７２．　ｍｏｎｔｈ　ｉｎ－－ｔｅｒｆｅｒｏｎ・・ｌａｐｈａ　ｔｈｅｍｐｙ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａ　ｓｉｍｉｌａｒ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　［１６］杨创国，于乐成，陈金军，等．１　６８６例ＣＨＢ中ＨＢｅＡｇ阴性与　ｉｎ　ａｎｔｉ—ＨＢｅ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ＨＢｅＡｇ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｉｔｓ　Ｂ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　阳性患者临床和病毒学特点比较分析［Ｊ］．中华内科杂志，　［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，４７：１３５１—１３５５．　２００５．９：６４８—６５１．　［２２］ＨＡＤＺＩＹＡＮＮＩＳ　ＳＪ，Ｐａｐａｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ　ＧＶ，Ｖａｓｓｉｌｏｐｏｕｌｏｓ　Ｄ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　［１７］ＣＨＵ　ＣＪ，ＨＵＳＳＡＩＮ　Ｍ，ＬＯＫ　ＡＳ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ｓｅｒｕｍ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｌｅｖ—　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，　ｅｌｓ　ｄｕｉｒｎｇ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｓｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅｐａ—　２００３。２３：８１—８８．　ｔｏｌｏｇｙ，２００２，３６（６）：１４０８—１４１５．　［２３］ＤＩ　ＭＡＲＣＯ　Ｖ，ＭＡＲＺＡＮＯ　Ａ，ＬＡＭＰＥＲＴＩＣＯ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔ—　［１８］姜荣龙，卢桥生，骆抗先，等．ＣＨＢ病毒感染者外周血Ｔ辅助　ｃｏｍｅ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｖｉｏｒｌｏ￣ｃＭ　细胞１，２型因子的表达［Ｊ］．中华传染病杂志，２０００，１８　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，４０：８８３—８９１．　（１）：２６—２８．　［２４］ＦＲＡＮＣＨＩＳ　Ｒ，ＨＡＤＥＮＧＵＥ　Ａ．ＬＡｕ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．ＥＡＳＬ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　１１９］ＬＩＮ　ＣＣ，ＷＵ　ＪＣ，ＣＨＡＮＧ　Ｔｒ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｃ￣ｏｍ－　Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｈｅｐａｔｉｉｔｓ　Ｂ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００３，３９　ｂｉ—ｎａｎｔ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ａｌｐｈａ　２ｂ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　Ｓｕｐｐｌ１：３—２５．　ｅ　ａｎｔｉｇｅｎ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎ　Ｔａｉｗａｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｖｉｒａｌ　Ｈｅｐａｔ，　［２５］ＬＩＡＷ　ＹＦ，ＬＥＵＮＧ　Ｎ，ＧＵＡＮ　Ｒ，ｅｔ　ｎＬ　Ａｓｉａｎ．Ｐａｃｉｉｆｃ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　２００１，８：４３８—４４６．　ｓｔａｔｅｍｅｎｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ：ａ　２００５　ｕｐｄａｔｅ　［２０］ＯＬＩＶＥＲＩ　Ｆ，ＳＡＮＴＡＮＴＯＮＩＯ　Ｔ，ＢＥＬＬＡＴＩ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ　ｔｅ盯ａ　ｒｅ—　［Ｊ］．Ｌｉｖｅｒ　Ｉｎｔ，２００５，２５：４７２—４８９．　ｓｐｏｎｓｃ　ｔｏ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｎｔｉ－－ＨＢｅ－－ｐｏｓｉｉｔｖｅ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｓ　ｐｏｏｒ　ｉｎｄｅ－－　（收稿日期：２０１１—０８—２８编辑：程良斌）　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　ａｎｄ　ｓｃｈｅｄｕｌｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，　ｏ●＜＞●＜＞●ｏ●＜＞●ｏ●０●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●＜＞●◇●◇●０●０●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●＜＞●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●＜＞●ｏ●ｏ●◇●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●◇●◇●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●ｏ●　（上接第５５页）　总之，肝硬化腹水患者的低钠现象应引起重视，因为钠、　往往与顽固性腹水、ＨＲＳ并存。如将低渗性脑病误诊为肝性　氯是维持人体生理活动的重要物质，健康人与肝硬化腹水患　脑病，给予降血氨、脱水等治疗无济于事，患者将失去存活　者同样需要钠、氯维持细胞外液渗透压，调节酸碱平衡及神　机会。因此，我们建议：肝硬化腹水及ＨＲＳ患者限钠、利尿　经体液，稳定体内环境，保持神经、心脏、血管、肌肉正常　治疗过程中，血浆钠与渗透压下降，出现神经、精神症状及　兴奋性。防止与纠正低钠血症是维持肝硬化腹水患者生理活　体征时，无论诊断为肝性脑病还是低渗性脑病均应首先纠正　动不可忽视的措施之一，应给予关注。　低钠血症，适当限水，能收到脱水、降低颅内压、扩容、防　参考文献　止低氯性碱中毒及神经纤维脱髓鞘改变等理想效果。　［１］刘建军．如何理解肝硬化腹水限钠与补钠问题［Ｊ］．Ｉ临床肝胆　３．４　ＨＲＳ预后美国肝硬化腹水诊治指南指出：“ＨＲＳ预后　病杂志，２００９，２５（３）：１６３—１６６．　很差，内科治疗目的是在肝脏移植前控制氮质血症，维持电　［２］顾锡炳，陈浩坤，朱银芳，等．补钠与限钠对肝硬化肾素一血管　解质平衡。治疗包括血液透析、血管活性药物，如多巴胺”。　紧张素－醛固酮及肾功能的影响［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２００４，　这些治疗方法不能用ＨＲＳ发病原因与发病机制解释，并不能　１２（６）３７０—３７１．　解决ＨＲＳ血容量不足问题，更谈不上维持电解质平衡，因为　［３］刘建军，吴晓英．对肝肾综合征几个问题的重新评价［Ｊ］．肝　ＨＲＳ形成前、后均有低钠血症，已出现明显电解质紊乱及低　脏，２００４，９（１）：４２—４３．　渗性或等渗性脱水，是导致血容量不足的主要原因，此时纠　［４］刘建军，吴晓英．重新认识与评价肝硬化腹水的几个问题［Ｊ］．　中华消化杂志，２００７，２７（５）：３３—３３１．　正电解质紊乱才能抑制ＲＡＡＳ活性与其他血管活性物质失衡　［５］曾欣，林勇，谢渭芬．关于肝硬化腹水治疗中限钠之我见［Ｊ］．　状态，解决低渗性脱水，恢复血容量。血液透析及使用血管　中华消化杂志，２００７，２７，（５）：３３１—３３３．　活性物质只能加重血管活性物质的紊乱，ＲＡＡＳ活性进一步增　［６］刘建军，吴晓英，智红，等．肝硬化腹水患者限钠治疗诱发低渗　强，无助于顽固性腹水及ＨＲＳ患者的恢复，很难维持患者生　性脑病临床分析［Ｊ］．胃肠病学与肝脏病学杂志，１９９８，７　命体征及避免肝移植　Ｊ。因顽固性腹水、ＨＲＳ、低渗性脑病　（３）：１７８—１８０．　与低钠血症有关，利尿、排放腹水、导泻及使用血管活性物　［７］王宁，贾继东．肝肾综合征的治疗［Ｊ］．临床肝胆病杂志，　质时限钠不可能解决张力性与顽固性腹水，更不能改变ＨＲＳ　２００８，２（１）：１２—１５．　发病机制与面临的肝移植。临床研究发现，纠正低钠血症可　［８］刘建军，智红，闫晓英．对２００９年《美国成人肝硬化腹水诊治　收到抑制ＲＡＡＳ活性，增强利尿剂敏感性，尿钠排泄量增加，　指南》的几点评介［Ｊ］．中西医结合肝病杂志，２０１０，２０（４）：　血清肌酐下降，防止肝性脑病发生，缓解低渗性脑病与ＨＲＳ　２５ｌ一２５２．　的效果。对ＨＲＳ的治疗问题，我们非常希望同道给予纠正低　（收稿日期：２０１１—０１—１９编辑：胡肃平）　钠血症的临床观察，可收到避免肝移植效果。