SGLT-2抑制剂用于2型糖尿病患者的中国证据

物与牦床ＤｒｕｇｓａｎｄＣｌｉｎｉｃ　，’　１・　１　ｅ　Ｄ厂　Ｄ　Ｚ　２１　Ｃ　０　Ｓ　ｅ　ｃ　ｏ—　ｏｒｔｅｒ　２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｕｓｅｄ　ｆＯｒ　ｔｙｐｅ　，’　ｄｉａ　ｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　Ｚ７－７　・　／１７・，ｚ（－／　ｉ　ｎａ　ＳＧＬＴ－２抑制剂用于２型糖尿病　患者的中国证据　天津医科大学代谢病医院糖尿病肾病科中图分类号Ｒ５８７．１　文献标识码Ａ　文章编号王靖宇常宝成　１６７２—２８０９（２０１　５）０５－００３６—０６　常宝成　医学博士，　主任医师，博士生导师，天　摘要　钠一葡萄糖共转运蛋白（ＳＧＬＴｓ）在肾脏葡萄糖重吸收过程中起关键作用．抑制ｓＧｕ　２可作为　糖尿病治疗的一种新途径。目前．全球已有多种ＳＧＬ＿ｒ＿２抑制剂类药物上市。欧美国家的大量研究　提示该类药物降糖效果明显．同时具有降低体重、改善胰岛素抵抗等作用．且安全性良好。本文　就ｓＧｕ　２抑制剂用于中国２型糖尿病患者的疗效和安全性进行了总结。　关键词钠葡萄糖共转运蛋白一２抑制剂：糖尿病．２型　中国证据　津医科大学代谢病医院副院　长。兼任中国微循环学会糖　尿病与微循环专业委员会委　员，中华糖尿病学会青年委　员，中华糖尿病学会肥胖学　组委员，中国中西医结合学　会内分泌专业委员会青年委　钠一葡萄糖共转运蛋白（ｓｏｄｉｕｍ　重吸收…。研究发现，糖尿病患者　，　ｇｌｕｃｏｓｅ　ＣＯ—ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＳＧＬＴｓ）在肾　ＳＧＬＴ－２的表达显著高于健康人　】脏葡萄糖重吸收过程中起关键作　肾脏对葡萄糖的重吸收增加，进一　用。葡萄糖及钠离子与肾小管上　步加重糖尿病患者的高血糖。因　员，中国医师协会内分泌专　业委员会青年委员，天津中　皮细胞刷状缘表达的ＳＧＬＴ结合，　此，抑制ＳＧＬＴ－２可作为糖尿病的一　以主动转运的方式进入肾小管上　种新的治疗途径。本文就ＳＧＬＴ－２抑　皮细胞，完成葡萄糖的重吸收。　制剂用于中国２型糖尿病患者的疗　西医结合学会内分泌专业委　员会副主任委员，天津内分　泌学会常委等。２００４～２００５　年留学日本京都大学。Ｊｏｕｒｎａｌ　人类ＳＧＬＴ基因家族目前已经检测　效和安全性进行总结。　出６种：ＳＧＬＴ—ｌ、ＳＧＬＴ一２、ＳＧＬＴ　．３、ＳＧＬＴ－４、ＳＧ　ＬＴ＿５和ＳＧＬＴ＿６，其　ＳＧＬＴ－２抑制剂的研发　ｏｆ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｉｎｖｅｓ￣ｉｇａｔｉｏｎ审稿人，　中，研究最多的为ＳＧＬＴ－１和ＳＧＬＴ　一关于ＳＧＬＴ一２抑制剂的研究源　《中华内分泌代谢杂志》、　《中华糖尿病杂志》通讯编　２。近曲小管在解剖上分为ｓｌ、ｓ２　远流长。早在１８３５年，一名法国化　和ｓ３三段。ＳＧＬＴ－２主要表达于近　学家在苹果树根中提取了一种称为　曲小管Ｓｌ段，负责９０％的葡萄糖重　根皮苷的物质，最初被用来治疗感　委，　《中国医师进修杂志》　编委。主持国家自然科学基　吸收，它转运能力高而亲和力低；　染性疾病，尤其是疟疾，后来发现　金及其他省部级以上课题９　项。核心期刊发表论著９０余　另外ｌ０％的葡萄糖主要通过表达于　具有增加尿糖的作用，被认为是　。它非选择　近曲小管Ｓ２、Ｓ３段的ＳＧＬＴ一１重吸　ＳＧＬＴ－２抑制剂的原型　Ｊ篇。主编参编著作９部。主要　研究方向为糖尿病肾病、胰　收，相比之下，它亲和力高但转运　性抑制ＳＧＬＴ一１和ＳＧＬＴ一２，增加尿　能力低。除此之外，ＳＧＬＴ－１还表达　糖、降低血清葡萄糖。另外，它还　于小肠刷状缘，负责肠道葡萄糖的　可以改善胰岛素抵抗及胰岛１３Ｎ胞　岛功能障碍。　３６药品评价２ｏ１５＇ｑ第１１卷第５期　药物与临床Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄＣｌｉｎｉｃ　ｉｌｌ　功能障碍。然而，它的口服生物利用率低以及严重腹　另外，ＳＧＬＴ－２抑制剂增加尿糖排泄，作为一种补偿　泻、脱水等不良反应限制了其临床应用。因此，人　机制，机体热量摄入增加，肝糖输出增加　。然而，　们逐渐将注意力转移至选择性ＳＧＬＴ－２抑制剂的研究　这并没有导致明显的体重增加，相反，体重有降低趋　中。家族性肾性糖尿是由于ＳＧＬＴ－２基因突变导致的　势，考虑可能与尿糖排出增加以及其轻度渗透性利尿　尿中葡萄糖排泄增加，有Ａ、Ｂ、Ｏ三种类型，其中的　作用导致体液丢失有关【ｌ　。ＳＧＬＴ－２抑制剂还有轻度　Ｏ型肾脏葡萄糖重吸收功能完全缺失，而此类患者并　的降压作用。ＳＧＬＴ－２以１：１的比例转运葡萄糖和钠离　无其他严重不良Ｉ临床后果，预期寿命同健康人，也为　子，抑制钠离子的重吸收将有助于降低血压水平；另　ＳＧＬＴ－２抑制剂这类药物应用于临床奠定了基础Ｍ】。　ＳＧＬＴ－２抑制剂的作用机制　１．ＳＧＬＴ－２抑制剂的肾脏作用机制　肾脏为重要的糖调节器官。它通过增加糖异生、　葡萄糖利用以及调节葡萄糖在肾脏的滤过与重吸收等　机制维持机体葡萄糖的稳态＿５　］。在生理状态下，葡萄　糖经肾小球自由滤过，由　肾小管几乎全部重吸收，葡　萄糖进入肾小管上皮细胞的过程主要由ＳＧＬＴｓ介导。　健康成年人２４ｈ内肾脏滤过葡萄糖高达１８０ｇ，当滤液　经过肾小管时，葡萄糖及钠离子与肾小管上皮细胞刷　状缘表达的ＳＧＬＴ结合，以主动转运的方式进入肾小　管上皮细胞，完成葡萄糖的重吸收过程。肾小管对葡　萄糖最大的重吸收能力称为肾小管葡萄糖最大转运速　率（ｔｈｅ　ｍａｘｉｍｕｍ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｒａｔｅ，Ｔｍ），大概相当于血　糖水平ｌ１．１ｍｍｏｌ／Ｌ，当血糖水平超过肾小管的最大重　吸收能力时，尿中即可出现葡萄糖。与健康人相比，　糖尿病患者Ｔｍ增加至少２０％［　。这种肾脏葡萄糖重吸　收的增加必然加剧血糖的升高。因此，应用药物抑制　ＳＧＬＴ－２的活性减少肾脏葡萄糖的重吸收将成为糖尿　病治疗的新选择　Ｊ。　ＳＧＬＴ－２抑制剂的糖苷配基通过与葡萄糖竞争性　结合转运蛋白，有效抑制肾脏近曲小管ＳＧＬＴ－２的活　性，减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加尿　中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖的目的。这个过　程并不依赖胰岛素的作用，因此这类药物的优势是适　用于糖尿病的各个阶段，且低血糖风险较低。　２．ＳＧＬＴ－２抑制剂的肾外作用　ＳＧＬＴ－２抑制剂通过减少肾脏葡萄糖重吸收而增　加尿糖排泄，血清葡萄糖浓度降低，由此降低的高糖　毒性可以改善胰岛素分泌　】，减轻胰岛素抵抗　“　。　外，滤液中葡萄糖浓度的增加具有轻度的渗透性利尿　作用，血容量降低，血压降低　。　ＳＧＬＴ－２抑制剂用于糖尿病患者的中国证据　目前，在全球范围内已经有６种ｓＧＬＴ一２抑　制剂类药物相继上市。最早上市的为达格列净　（ｄａｐａｇｌｉｆｏｚｉｎ），２０１２年１１月获欧盟批准，２０１４年１月获　美国食品药品管理局（Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，　ＦＤＡ）批准上市。而第一个在美国上市的为坎格列净　（ｃａｎａｇｌｉｌｆｏｚｉｎ），分别于２０１３年３月和ｌ１月获美国ＦＤＡ　和欧盟药品管理局批准，用于治疗２型糖尿病。依帕　列净（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）于２０１４年３月被欧洲药品管理局　人用医药产品委员会批准在欧盟上市，在２０１４年８　月正式被美国ＦＤＡ批准。伊格列净（ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）于　２Ｏ１４年１月在Ｅｔ本上市，成为首个获批在日本上市　的ＳＧＬＴ－２抑制剂，随后鲁格列净（１ｕｓｅｏｇｌ讯ｏｚｉｎ）及托　格列净（ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）于同年５月获批在日本上市。另　外，埃格列净（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）仍处于Ⅲ期临床阶段。　一种复方制剂Ｘｉｇｄｕｏ（达格列净／盐酸二甲双胍）在　２０１４年１月由欧盟正式批准，用于治疗１８岁及以上的　２型糖尿病，成为第一个获批的ＳＧＬＴ－２抑制剂和二　甲双胍的复方制剂。　而中国该类药物的Ⅲ期临床研究尚少，目前，主　要集中于达格列净和坎格列净的研究。　１．疗效　１．１达格列净它是全球第一个被批准上市的ＳＧＬＴ－２　抑１１１３１类药物。在一项中国健康人的药代及药效动力　学研究中发现，达格列净口服吸收迅速（Ｔ　≤１．５ｈ），　没有明显的蓄积作用，排除半衰期１０～１２ｈ，主要以　其非活性代谢产物的形式经尿排出（最多占达格列净　剂量的６９．７％），极少以原型经尿排出（≤１．９％）　。研　２０１５年第１２卷第５期药品评价３７　物与临床Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄＣｌｉｎｉｃ　究显示，每日１次５ｍｇ或１０ｒａｇ达格列净均耐受良好，　降糖效果。经２４周达格列净治疗后，安慰剂组ＨｂＡ　每日１次１０ｍｇ可能更为适用　。在一项由纪立农教　降幅０．３８％，５ｍｇ达格列净组ＨｂＡ　降幅１．５５％，１　０ｍｇ　。降幅１．８１％。三组空腹血糖较基线变　授　牵头的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的达　达格列净组ＨｂＡ．格列净单药治疗２型糖尿病的Ⅲ期临床研究中，共　化分别为－１．８２ｍｍｏｌ／Ｌ、－２．６５ｍｍｏｌ／Ｌ及一２．７１ｍｍｏｌ／Ｌ。　纳入尚未应用降糖药物或确诊糖尿病后应用降糖药　餐后２ｈ血糖较基线变化分别为一２．５　３ｍｍｏ１／Ｌ、　物不超过２４周的成年２型糖尿病患者５　１４例，完成研　。２．５　１ｍｍｏｌ／Ｌ及．４．７７ｍｍｏｌ／Ｌ。同时也观察到了剂量　究者共３９３例，其中中国３４８例，随机分为３组，分　别予安慰剂，５ｍｇ达格列净和１　０ｍｇ达格列净，每日　１次，随访２４周。研究发现，达格列净单药治疗２型　糖尿病的有效性及安全性均与非亚洲人群相似。本　研究显示，达格列净具有显著的降糖作用，且呈剂　量依赖性。相对于安慰剂组，５ｍｇ及１０ｍｇ达格列净　组ＨｂＡ　降幅分别为０．７５％和０．８２％。ＨｂＡ。。在研究第　４Ｎ时开始下降，且基线ＨｂＡ。。水平越高，降幅越明　显。而ＨｂＡ　达标率（＜７．０％）分别为安慰剂组２１．３％，　５ｍｇ达格列净组４２．６％，１０ｍｇ达格列净组４９．８％。非　亚洲人群ＨｂＡ　达标率（＜７．０％）在相对应的三组分别为　３２％、４４％及５　１％　，提示达格列净单药治疗的降糖　效果在亚洲及非亚洲人群相当。安慰剂组、５ｍｇ达格　列净组及１　Ｏｍｇ达格列净组空腹血糖较基线的变化值　分别为０．１４ｍｍｏｌ／Ｌ、・１．３９ｍｍｏｌ／Ｌ及一１．７５ｍｍｏｌ／Ｌ；三　组餐后２ｈ血糖平均较基线变化分别为０．０６ｍｍｏｌ／Ｌ、　－２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ和－３．０５ｍｍｏｌ／Ｌ。观察发现达格列净亦有　减轻体重的作用，安慰剂组、５ｍｇ达格列净组及１０ｍｇ　达格列净组体重较基线变化分别为一０．２７ｋｇ、一１．６４ｋｇ　及一２．２５　，这与西方研究相比下降幅度更低。除此之　外，由于其轻度的渗透性利尿作用，血容量降低，钠　排出增加，血压较基线也有轻度的下降。其中三组患　者收缩压较基线的变化分别为０．８ｍｍＨｇ、－１．２ｍｍＨｇ　及一２．３ｍｍＨｇ；而舒张压变化分别为０。４ｍｍＨｇ、　－１．３ｍｍＨｇ及－１．６ｍｍＨｇ。对血脂的统计中观察到达　格列净以剂量依赖性升高高密度脂蛋白胆固醇（ｈｉｇｈ．　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＨＤＬ—Ｃ），三组变化分　别为４．２４％、９．５５％和１１．５２％。另外，达格列净以剂　量依赖性降低甘油三酯（ｔｒｉｇ１ｙｃｅｒｉｄｅ，ＴＧ）水平，三组　ＴＧ变化分别为・６．９５％、－１９．１１％及一１６．４７％。　在四川省人民医院进行的达格列净治疗初诊断２　型糖尿病的Ⅲ期临床研究亦观察到了达格列净显著的　３８药品评价２０１５年第ｌ２卷第５期　依赖性的体重降低，较基线变化分别为－０．３６ｋｇ、　一１．７５ｋｇ及－２．７８ｋｇ　。　１．２坎格列净坎格列净是第一个在美国被批准上市的　ＳＧＬＴ－２抑制剂类药物。一项由纪立农教授　牵头的　在二甲双胍或二甲双胍联用磺脲类药物基础上加用坎　格列净治疗２型糖尿病的随机、双盲、安慰剂对照的　Ⅲ期临床研究中，共纳入二甲双胍或二甲双胍联用磺　脲类药物仍血糖控制不佳（７．０％≤ＨｂＡ　≤１０．５％）的亚　洲成人（１８～８０岁）２型糖尿病患者６７６人（其中中国籍患　者６３６人），随访１８周，观察该药的有效性及安全性。　研究发现，该药物降糖效果明显，在第１８Ｎ时安慰　剂组、１００ｍｇ坎格列净组及３００ｍｇ坎格列净组ＨｂＡ　较基线变化分别为一０．４７％、．０．９７％及一１．０６％，其中前　６Ｎ下降最为明显，１２周下降至最低值，维持至第１８　周。三组ＨｂＡ】　达标率（＜７．０％）分别为２７．８％、４９．１％及　５２．９％。与安慰剂组相比，１００ｍｇ坎格列净组空腹血　糖平均降低１．０ｍｍｏｌ／Ｌ，３００ｍｇ坎格列净组平均降低　１．４ｍｍｏｌ／Ｌ，与其他人群范围的研究结果类似。该　研究同样观察到了除显著降糖作用外剂量依赖性的　体重减轻　。相对于安慰剂组，１００ｍｇ坎格列净　组体重平均下降２．２％（１．５ｋｇ）；３００ｍｇ坎格列净组体　重平均下降２．３％（１．６ｋｇ）。体重在前三周下降更为明　显，二甲双胍组体重下降较二甲双胍联用磺脲类药　物组更为明显。坎格列净亦有轻度的降压作用，相　对于安慰剂组，１００ｍｇ坎格列净组收缩压平均下降　３．１ｍｍＨｇ，３００ｍｇ坎格列净组平均下降３．４ｍｍＨｇ，　而舒张压变化相对小。另外，研究同样观察到了　ＨＤＬ—Ｃ的上升和ＴＧ的下降，提示坎格列净对脂代谢　亦有一定的影响。　２．安全性　大量非亚洲人群ＳＧＬＴ－２抑制剂类药物的Ⅲ期临　床研究提示，该类药物在患者中耐受性良好。该类药　药物与临床Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃ●■　■　物不增加低血糖发生率，虽具有轻度的渗透性利尿作　（１Ｏｍｇ达格列净组）发生中度尿道炎，经抗生素及抗　用，但并不增加电解质及酸碱平衡紊乱的发生，偶有　真菌治疗后好转，仍继续参加研究。无肾盂肾炎报　体位性低血压报道。因其特殊的作用机制，泌尿生殖　道。在纪立农教授牵头的坎格列净Ⅲ期随机对照研究　系统感染发生率增加较为吸引人们的注意。该类药物　中（中国入组患者占９４．１％），生殖道感染的发生率较　可轻度增加泌尿生殖系统感染发生率，但无严重感染　非亚洲人群Ⅲ期临床研究更低　，男性生殖道感染　报道，几乎不影响药物继续应用　。　２．１低血糖风险ＳＧＬＴ－２类药物不依赖于胰岛素作用，因　此，低血糖风险很低。在纪立农教授　叫牵头的达格列净　多中心Ⅲ期随机对照研究中（中国入组患者占８８．５％），　５ｍｇ、１０ｍｇ达格列净组低血糖事件各报道１例，安　慰剂组报道２例，没有严重低血糖报道，没有患者因　低血糖退出研究。在纪立农教授　牵头的坎格列净　Ⅲ期随机对照研究中（中国入组患者占９４．１％），以血　糖≤３．９ｍｍｏｌ／Ｌ，有或无低血糖症状作为低血糖诊断　标准。单用二甲双胍治疗组，１００ｍｇ坎格列净低血　糖事件发生共８．３％，３００ｍｇ坎格列净组低血糖发生　约２．７％，安慰剂组约１．８％。其中，安慰剂组报道１　例严重低血糖事件（０．９％）（需要其他人员帮助或导　致意识丧失）。而二甲双胍联用磺脲类药物组数据　显示，１００ｍｇ坎格列净组低血糖发生率为１７．４％，　３００ｍｇ坎格列净组低血糖发生率为１６．５％，安慰剂　组低血糖发生率为７．８％，两药联用比二甲双胍单　药治疗低血糖事件发生率更高，这与非亚洲人群　研究结果相似　。严重低血糖事件在１００ｍｇ坎格　列净组共报道２例（１．７％），３００ｍｇ坎格列净组报道１例　（０．９％），安慰剂组未见报道。　２．２泌尿系及生殖道感染ＳＧＬＴ－２抑制剂通过增加尿　糖排泄而降低血糖，局部葡萄糖浓度增加，泌尿生　殖系统感染发生率增加。在纪立农教授　ｑ牵头的达　格列净多中心Ⅲ期随机对照研究中（中国入组患者占　８８．５％），观察到虽然达格列净组泌尿生殖系统感染较　安慰剂组更为多见，但整体发生率很低。生殖道感染　发生率分别为安慰剂组０．８％，５ｍｇ达格列净组３．１％，　１　Ｏｍｇ达格列净组４．５％，发生率呈剂量依赖性，均为　轻到中度。泌尿系感染安慰剂组发生率为３．０％，５ｍｇ　达格列净组为３．９％，１Ｏｍｇ达格列净组为５．３％，均为　轻到中度。其中，１例（５ｍｇ达格列净组）因中等强度　生殖道及泌尿系感染退出，经抗生素治疗已愈。１例　共报道２例，１００ｍｇ坎格列净组和３００ｍｇ坎格列净组　各１例，其中发生在３００ｍｇ坎格列净组的病例有龟头　炎病史。女性生殖道霉菌感染率：１　００ｍｇ坎格列净组　１．０％，３００ｍｇ坎格列净组３．５％，安慰剂组２．０％，均为　轻到中度，没有重度或因此退出研究者。泌尿系感染　在安慰剂组更多见（４．９％），１００ｍｇ坎格列净组发生率　为３．１％，３００ｍｇ坎格列净组２．６％。所有泌尿系感染均　为轻到中度，没有重度或因此退出研究者，且研究中　无上泌尿系感染报道。　２．３体位性低血压ＳＧＬＴ－２抑制剂因轻度渗透性利尿　作用降低血容量，偶有报道有体位性低血压的不良　反应。在纪立农教授　牵头的达格列净多中心Ⅲ期　随机对照研究中（中国入组患者占８８．５％），体位性低　血压在安慰剂组的发生率为０．９％，５ｍｇ达格列净组为　４．９％，１０ｍｇ达格列净组为１．９％，研究中没有人经历血　容量不足导致的不良事件。在纪立农教授　牵头的坎　格列净Ⅲ期随机对照研究中（中国入组患者占９４．１％），　仅１００ｍｇ组有１例因血容量减低导致不良事件（低血压）　报道。　２．４肾功能障碍在纪立农教授　卅牵头的达格列净多　中心Ⅲ期随机对照研究中（中国人组患者占８８．５％），　一共６例（１．５％）肾功能障碍报道，其中安慰剂组２　例，５ｍｇ达格列净组ＩＮ，１０ｍｇ达格列净组３例。无　退出。６例中有５例为无症状的、短暂的反映肾小管　功能的Ｎ一乙酰一ｐ—Ｄ氨基葡萄糖苷酶（Ｎ—ａｃｅｔｙｌ－ｂｅｔａ—Ｄ・　ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ，ＮＡＧ）升高，均未达到需要复测　或退出研究的标准。反映　肾功能指标［血清肌酐、　胱抑素Ｃ（Ｃｙｓｔａｔｉｎ　Ｃ，ＣｙｓＣ）、血尿素氮（ｂｌｏｏｄ　ｕｒｅａ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ，ＢＵＮ）及估算的肾小球滤过率（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　ｇｌｏｍｅｍｌａｒ　ｉｆｌｔｒａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ，ｅＧＦＲ）］均未超过正常上限。　无肾功能不全报道。ｅＧＦＲ均轻度上升，安慰剂组平　均升高０．８ｍｌ／（ｍｉｎ‘１．７３ｍ　），５ｍｇ达格列净组平均升高　２．３ｍｌ／（ｍｉｎ‘１．７３ｍ　），１０ｍｇ达格列净组平均升高０．９ｍｌ／　２ｏｌ５年第ｌ２卷第５期药品评价３９　物与临床Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄＣｌｉｎｉｃ　（ｍｉｎ－１．７３ｍ　），改变并无临床意义。在纪立农教授　因此终止治疗。该类药物不增加低血糖风险，对肾功　牵头的坎格列净Ⅲ期随机、对照研究中（中国入组患　能亦无显著不良影响。该类药物因其独特的作用机制　者占９４．１％），各组ｅＧＦＲ均最初轻度降低，后期升　而拥有良好的应用前景，仍需长期临床观察以评估其　　高，在第１　８Ｎ时各组变化分别为：１００ｍｇ坎格列净组　有效性及安全性。０．３％，３００ｍｇ坎格列净组１．４％，安慰剂组０．７％。而血　清尿酸在安慰剂组平均升高６．３％，１００ｍｇ坎格列净组　参考文献　平均降低３．０％，３００ｍｇ坎格列净组平均降低４．５％。　ＳＧＬＴ－２抑制剂未来临床应用和研究展望　ＳＧＬＴ一２抑制剂作用机制独特，不依赖于胰岛　素，通过增加。肾脏葡萄糖排泄达到降低血糖的目的，　适用于处于糖尿病各个阶段的患者。另外，除了　肾脏　作用外，它还通过减轻高糖毒性、轻度渗透性利尿作　用问接改善胰岛功能、减轻胰岛素抵抗、降低体重甚　至降低血压等等。ＳＧＬＴ－２抑制剂可以单药应用，与　其他种类药物联合应用亦能获得良好效果。该类药物　因其独特的作用机制而拥有良好的应用前景，将成为　临床医生糖尿病治疗的新选择。该类药物具有泌尿系　及生殖系统感染、体位性低血压等不良反应，而包括　我国在内的大量临床Ⅲ期研究均提示这些不良反应很　少影响继续治疗，仍需更多的Ⅲ期甚至Ⅳ期临床研究　进一步明确以指导该类药物的临床应用。目前，该类　药物的临床研究观察期限尚短，单药长期应用以及与　其他降糖药物联用的有效性及安全性仍需在长期的临　床应用中进一步验证。另外，该类药物能否延缓糖耐　量减低或代谢综合征患者进展为２型糖尿病仍须进一　步探讨。　小　结　肾脏为重要的糖调节器官，糖尿病患者肾脏葡萄　糖重吸收较健康人增加，加重高血糖现象。ＳＧＬＴ－２　抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加肾脏　葡萄糖排泄来达到降低血糖的目的。目前，我国已进　行达格列净及坎格列净的Ⅲ期临床研究，发现两种药　物均具有良好的降糖效果，呈剂量依赖性。另外，该　类药物还具有降低体重、血压及改善脂代谢等作用。　在其安全性研究中发现，两种药物可轻度增加泌尿生　殖系统感染及低血压，均为轻到中度，几乎没有患者　４Ｏ药品评价２［）１５年第１２卷第５期　［ｉ】Ｂａｙｓ　Ｈ．Ｓｏｄｉｕｍ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏ—ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　ｔｙｐｅ　２（ＳＧＬＴ－２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：　Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｔｈｅｒ，２０１３，４（２）：１９５—２２０．　［２］Ｒａｈｍｏｕｎｅ　Ｈ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ＰＷ，Ｗａｒｄ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．Ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｎａｌ　ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｔｕｂｕｌｒａ　ｃｅｌｌｓ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｕｒｉｎｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｈｔ　ｎｏｎ－ｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５，５４（１２）：３４２７－　３４３４．　【３］Ｈａｒｄｍａｎ　ＴＣ，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ　Ｄｕｂｒｅｙ　ＳＷ，ｅｔ　ａ１．Ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏ—　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ　ａｐｐｌｅ　ｔｒｅｅ　ｔｏ’Ｓｗｅｅｔ　Ｐｅｅ’　．Ｃｕｒｒ　Ｐｈａｒｍ　Ｄｅｓ，２０１０，１６（３４）：３８３０・３８３８．　［４】Ｓａｎｔｅｒ　Ｒ，Ｃａｌａｄｏ　Ｊ．Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｒｅｎａｌ　ｇｌｕｃｏｓｕｒｉａ　ａｎｄ　ＳＧＬＴ－２：ｆｒｏｍ　ａ　ｍｅｎｄｅｌｉａｎ　ｒｔａｉｔ　ｔｏ　ａ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔｒａｇｅｔ［Ｊ］Ｃｌｉｎ　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１０，　５（１）：１３３－１４１．　【５］Ｍｉｔｒａｋｏｕ　Ａ．Ｋｉｄｎｅｙ：ｉｔｓ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｎ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｈｏｒｍｏｎａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ［．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ，２０１１，９３（Ｓｕｐｐｌ　１）：￥６６一￥７２．　［６］Ｍａｔｈｅｒ　Ａ，Ｐｏｌｌｏｃｋ　Ｃ．Ｇｌｕｃｏｓｅ　ｈａｎｄｌｉｎｇ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ　Ｓｕｐｐｌ，２０１１，（１２０）：Ｓ１－Ｓ６．　［７］Ｍｏｇｅｎｓｅｎ　ＣＥ　Ｍａｘｉｍｕｍ　ｔｕｂｕｌｒａ　ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｃａｐａｃｉｔｙ　ｆｏｒ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ａｎｄ　ｒｅｎａｌ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｃｉｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｒａｐｉｄ　ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ［Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌａｂ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９７１，２８（１）：１０１—１０９．　（８］ＤｅＦｒｏｎｚｏ　ＲＡ，Ｄａｖｉｄｓ０ｎ　ＪＡ，Ｄｅｌ　Ｐｒａｔｏ　Ｓ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｋｉｄｎｅｙｓ　ｉｎ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：ａ　ｎｅｗ　ｐａｔｈ　ｔｏｗａｒｄｓ　ｎｏｒｍａｌｉｚｉｎｇ　ｇｌｙｃａｅｍｉａ［Ｊ］．　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１２，１４（１）：５—１４．　［９】Ｍａｃｄｏｎａｌｄ　ＦＲ，Ｐｅｅｌ　ＪＥ，Ｊｏｎｅｓ　ＨＢ，ｅｔ　ａｌ　Ｔｈｅ　ｎｏｖｅｌ　ｓｏｄｉｕｍ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｄａｐａｇｌｉｌｆｏｚｉｎ　ｓｕｓｔａｉｎｓ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ　ｉｓｌｅｔ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ，ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１０，１２（１１）：１００４—１０１２．　［１０］Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ　Ｅ，Ｍｕｓｃｅｌｌｉ　Ｅ，Ｆｒａｓｃｅｒｒａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｓｏｄｉｕｍ—ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　２　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２０１４，１２４（２）：４９９－５０８．　【１１】Ｍｕｄａｌｉｒａ　Ｓ，Ｈｅｎｒｙ　ＲＲ，Ｂｏｄｅｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｓｏｄｉｒｕｎ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｄａｐａｇｌｉｌｆｏｚｉｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｔｅｃｈｎｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１４，ｌ６（３）：１３７－１４４．　［１２］Ｓｃｈｅｅｎ　ＡＪ，Ｐａｑｕｏｔ　Ｎ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＳＧＬＴ－２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｂｅｙｏｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｇｌｕｃｏｓｕｒｉａ：Ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１４，４０（６　Ｓｕｐｐｌ　１）：Ｓ４－ｓ１１．　【１３】Ｌａｍｂｅｒｓ　Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ　ＨＪ，ｄｅ　Ｚｅｅｕｗ　Ｄ，Ｗｉｅ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ　ａ　ｇｌｕｃｏｓｅ・ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｗｉｔｈ　ｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｉｎ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１３，１５（９）：８５３－８６２．　［１４］Ｍａｌｉｈａ　Ｇ，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　ＲＲ．ＳＧＬＴ－２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｅｉｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ［Ｊ［．ＪＡｍＳｏｃ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１５，９（１）：４８－５３．　［１５］Ｙａｎｇ　Ｌ，Ｌｉ　Ｈ，Ｌｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｓｉｎｇｌｅ－ａｎｄ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｄｏｓｅ　ｏｆ　ｄａｐａｇｌｉｌｆｏｚｉｎ，ａ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ＳＧＬＴ－２，ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ［．Ｃｌｉｎ　Ｔｈｅｒ，２０１３，　＂　药物与临床Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃ●■　３５（　：１２１　１—１２２２．ｅ２．　ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ　ｏｖｅｒ　５２　ｗｅｅｋｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｏｎ　［１６］Ｊｉ　Ｌ，Ｍａ　Ｊ，Ｌｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｄａｐａｇｌｉｌｆｏｚｉｎ　ａｓ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｄｒｕｇ—ｎａｉｖｅ　Ａｓｉａｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｂｌｉｎｄｅｄ，　ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ａｎｄ　ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１４，　１６（５）：４６７－４７７．　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｐｈａｓｅⅢｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｔｈｅｒ，２０１４，３６（１）：８４—１００．ｅ９．　【１７］Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ　Ｅ，Ｒａｍｏｓ　ＳＪ，Ｓａｌｓａｌｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｄａｐａｇｌｉｌｆｏｚｉｎ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｂｙ　ｄｉｅｔ　【２１］Ｗｉｌｄｉｎｇ　ＪＰ，Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ　Ｇ，Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ　ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｙ　ｆａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ａｎｄ　ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ，２０１３，６７（１２）：１２６７－１２８２．　ａｎｄ　ｅｘｅｒｃｉｓｅ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ　３　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２０１０，３３（１０）：２２１７—２２２４．　［２２］Ｌａｖａｌｌｅ—Ｇｏｎｚａｌｅｚ　ＦＪ，Ｊａｎｕｓｚｅｗｉｃｚ　Ａ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｙ　ｆａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｃａｎａｇｌｉｌｆｏｚｉｎ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｃｅｂｏ　ａｎｄ　ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｏｎ　ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ　［１　８】刘丽梅，杨艳，包明晶，等，达格列净治疗初治２型糖尿病疗效观察［Ｊ］．中　华实用诊断与治疗杂志，２０１４，２８（９）：９２６－９２９．　［１９］Ｊｉ　Ｌ，Ｈａｎ　Ｐ＇Ｌｉｕ　ｅｔ　ａ１．Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ　ｉｎ　Ａｓｉａｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｏｎ　ｍｅｔｆｏｌｒｍｉｎ　ａｌｏｎｅ　ｏｒ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｒｉｔａｌ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１３，５６（１２）：２５８２－２５９２．　［２３］Ｊｔｍｇ　ＣＨ，Ｊａｎｇ　ＪＥ，Ｐａｒｋ　ＪＹ．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ＳＧＬＴ－２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｔａｂ　Ｊ，２０１４，３８（４）：２６１－２７３．　ｓｕｌｐｈ０ｎｙｌｕｒｅａ［Ｊ　Ｊｌ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１５，１７（１）：２３—３１．　［２０］Ｆｏｒｓｔ　Ｔ，Ｇｕｔｈｒｉｅ　Ｒ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　收稿１３期：２０１５－１—６　接受１３期：２０１５－１—２３　（上接第２２页）　Ｂｉ　Ｔｏｎｇ　Ｇ　ＹａｎｇＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ｏｎ　［２３］吕朝晖，潘长玉，高妍，等随机、双盲、安慰剂对照评价盐酸吡格列酮　并用磺酰脲类药物治疗２型糖尿病的有效性和安全性［Ｊ　Ｊｌ中华内科杂　志，２０１１，５０：８２６—８３０　１３－ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｏｎ－ｏｂｅｓｅ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｈｔ　ｎｅｗｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｙｔｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓＩＪ】．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｔａｂ　Ｒｅｓ　Ｒｅｖ，２０１３，２９：６６４—６７２．　［２４１　Ｚｈｕ　ＸＸ，Ｐａｎ　ＣＹ，Ｌｉ　Ｇ　ｅｔ　ａ１．Ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ　ｔｏ　ｅｘｉｓｔｉｎｇ　ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ａｎｄ　贾伟平，宁光，高鑫，等格列奇特缓释剂治疗２型糖尿病的多中心临床　研究［ＪＪ．中华医学杂志，２００５，８５：２６３６－２６３９．　Ｉｎｚｕｃｃｈｉ　ＳＥ，Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ　ＲＭ，Ｂｕｓｅ　ＪＢ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｏｒ　Ｃ【Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｔｅｃｈｎｏｌ　Ｔｈｅｒ，２００３，５：３３—４２．　［２５］Ｇａｏ　Ｙ　Ｙｏｏｎ　ＫＨ，Ｃｈｕａｎｇ　ＬＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｆｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｅｘｅｎａｔｉｄｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　Ａｓｉａｎ　ｄｅｓｃｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１５：ａ　ｐａｔｉｅｎｔ－ｃｅｎｔｅｒｅｄ　ａｐｐｒｏａｃｈ：　ｕｐｄａｔｅ　ｔＯ　ａ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｓｔａｔｅｍｅｎｔ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ｏｒ　ｍｅｔｏｒｆｍｉｎ　ａｎｄ　ａ　ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ，２００９，８３：６９－７６．　ｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｒ　ｆｔｈｅ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，　２０１５，３８：１４０—１４９．　［２６］Ｌｊ　ＣＪ，Ｚｈａｎｇ　ＪＹ，Ｙｕ　ＤＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｄｉｎｇ　ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ　ｔｏ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｈｉｇｈ—ｍｏｌｅｃｕｌｒ　ａｗｅｉｇｈｔ　ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　汪敏，高方，薛耀明，等．格列美脲联合二甲双胍短期内强化治疗对初诊　２型糖尿病疗效的观察［Ｊ］．南方医科大学学报，２０１Ｉ，３１：５６４－５６６　Ｌｉｎ　ＳＤ，Ｗａｎｇ　ＪＳ，Ｈｓｕ　ＳＲ，ｅｔ　ａｌ　Ｔｈｅ　ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｔ—ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｎ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｈ　ｔｓｕｌｏｎｙｌｆｕｒｅａ　ｉｎ　Ｔａｉｗａｎｅｓｅ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｐｏｏｒｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］Ｄｉａｂｅｔｏｌ　Ｍｅｔａｂ　Ｓｙｎｄｒ，２０１４，２０：４１．　［２７］Ｙａｎｇ　ｗ　Ｘｕ　Ｘ，Ｌｉｕ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅａｔ－ｔｏ－ｔａｒｇｅｔ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｏｎｃｅ　ｄａｉｌｙ　ｂｉｐｈａｓｉｃ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｓｐａｎ　３０　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｌａｒｇｉｎｅ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：　ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　ｄａｔａ［Ｊ］．Ｊ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１１，２５：３３２－３３８．　Ｗｅｎｇ　ＪＰ，Ｌｉ　Ｘｕ　ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎ　ｂｅｔａ－　Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｎａｌ—ｖｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ　Ｏｐｉｎ，２０１３，２９：１５９９—１６０８．　ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｅｗｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　［２８］Ｙａｎｇ　ｗ　Ｃｈｅｎ　Ｌ，Ｊｉ　Ｑ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｓ　ｓｉｍｉｌａｒ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ａｓ　ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ（ｂｏｔｈ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｎｄ　ａｓｙｓｔｏｌｉｃ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｉｎ　Ａｓｉｎ　ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｗｉｈ　ｔｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ　ｒｎｄｏｍｉａｚｅｄ　ｐａｒａｌｌｅｌ－ｇｒｏｕｐ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，　２００８，３７１：１７５３—１７６０．　Ｈｓｉｅｈ　ＳＨ，Ｓｈｉｈ　ＫＣ，Ｃｈｏｕ　ＣＷ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｆｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｍｉｇｌｉｔｏｌ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｐｅｙ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｒｏｍ　ｆＣｈｉｎａ，Ｓｏｕｔｈ　Ｋｏｒｅａ　ａｎｄ　Ｉｎｄｉａ：ａ　１６－ｗｅｅｋ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，　ａｃｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ．２０１１．１３：８ｌ＿８８．　［２９］ＡＤＶＡＮＣＥ　Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｂｌｏｏｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ａｎｄ　ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｂｙ　ｄｉｅｔ　ａｎｄ　ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｄｉａｂｅｔｏｌ，　２０１１，４８：７１－７７．　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　２００８，３５８：２５６０－２５７２　Ｙａｎｇ　Ｗ　Ｘｉｎｇ　ＸＰ，Ｌｖ　ＸＦ，ｅｔ　ａ１．Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ　ａｄｄｅｄ　ｔｏ　ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ　ａｎｄ　ｗｅｉｇｈｔ　ｇａｉｎ　ｉｎ　【３０】Ｚｏｕｎｇａｓ　Ｓ，Ｃｈａｌｍｅｒｓ　Ｊ，Ｋｅｎｇｎｅ　ＡＰ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｆｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｇｌｙｃａｔｅｄ　ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　ｗｉｔｈ　ａ　ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ—ｂａｓｅｄ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１５，７：　１７４．１８１．　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＡＤＶＡＮＣＥ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ，２０１０，８９：１２６—１３３．　Ｏｗｅｎｓ　ＤＲ，Ｓｗａｌｌｏｗ　Ｒ，Ｄｕｇｉ　ＫＡ，ｅｔ　ａｌ　Ｅｆｉｃａｃｙ　ｆａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ　ｉｎ　ｐｅｒｓｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｔｐｅ　ｙ２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｂｙ　ａ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　［３１］ｖａｎ　Ｄｉｅｒｅｎ　Ｓ，Ｃｚｅｍｉｃｈｏｗ　Ｓ，Ｃｈａｌｍｅｒｓ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅｓ　ａｎｄ　ｈｅｉｔｒ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ　ａｍｏｎｇ　ｌ１　１４０　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｈ　ｔｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｎ　ｈｅ　ｔＡＤＶＡＮＣＥ　ｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ｎｄ　ａｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａ：ａ　２４一ｗｅｅｋ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｓｔｕｄｙ［ＪＪ．Ｄｉａｂｅｔ　Ｍｅｄ，２０１１，２８：１３５２－１３６１．　Ｚｅｎｇ　ＺＰ，Ｙａｎｇ　ＪＫ，Ｔｏｎｇ　ＮＷ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｆｅｔｙ　ｏｆ　ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ　ａｄｄｅｄ　ｔｏ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ａｎｄ　ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｒｉｔａｌ［Ｊ］Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１２，１４：４６４－４６９．　［３２］Ｚｏｕｎｇａｓ　Ｓ，Ｃｈａｌｍｅｒｓ　Ｊ，Ｎｅａｌ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｏｆ　ｂｌｏｏｄ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｎｄ　ａｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２０１４，　３７１：１３９２—１４０６．　ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ　ｓｕｂ—ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆｄａｔａ　ｆｒｏｍ　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｔｉａｌ『Ｊｊ．Ｃｕｒｒ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ　Ｏｐｉｎ，２０１３，２９：９２１—９２９．　收稿１３期：２０１５－１－６接受日期：２０１５—１－２１　２ｏ１５年第１２卷第５期药品评价４１