6-氯苯并二氢吡喃-4-酮的合成研究

第４ｏ卷第２期　２０１０年４月　精细化工中间体　ＦＩＮＥ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ｌＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ　Ｖｏ１．４０　Ｎｏ．２　ＡＰＲＩＬ　２０１０　６一氯苯并二氢吡喃一４一酮的合成研究　吴利欢，林真辉。蔡立琼　（肇庆学院化学化工学院，广东肇庆５２６０６０）　摘要：以对氯苯酚和３一氯丙酸为起始原料，在相转移催化剂三乙基苄基氯化铵催化下，合成对氯苯氧　丙酸（１），然后用浓硫酸环化合成６～氯苯并二氢吡喃一４一酮（２）。考察了催化剂的用量、原料配比和反应　时间对　收率的影响，适宜条件为：ｎ（三乙基苄基氯化胺）：ｎ（对氯苯酚）：凡（３一氯丙酸）：ｎ（氢氧化钠）＝　０．０２３：１：１．３：１．３，反应时间为３　ｈ，收率为３０．９％。此合成方法操作简便、安全、反应时间短且成本低。　关键词：６一氯苯并二氢吡喃一４一酮：相转移催化剂；合成　中图分类号：０６２６．１　ｌ　文献标志码：Ａ　文章编号：１００９—９２１２（２０１０）０２—００３８—０３　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　３，４－２Ｈ－６－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－４－ｏｎｅ　ＷＵＬｉ—ｈｕａｎ，ＬＩＮＺｈｅｎ—ｈｕｉ，ＣＡＩＬｉ—ｑｉｏｎｇ　（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈａｏｑｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈａｏｑｉｎｇ　５２６０６０，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａ　ｆａｃｉｌｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　３，４—２日一６一ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｙｒｌａｎ—４一ｏｎｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｌ　ａｎｄ　３一　ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｖｉａ　４——ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ　ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｗａｓ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｂｅｎｚｙｈｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　（ＴＥＢＡＣ）ａｓ　ｔｈｅ　ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ．Ｔｈｅ　ｔｉｔｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｗａｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｉｎ　３０．９％ｙｉｅｌｄ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［ｎ（ＴＥＢＡＣ）：ｎ（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏ１）：ｎ（３－ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）：ｎ（ＮａＯＨ）：０．０２３：１：１．３：１．３，ｔ＝３　ｈ　３．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：３，４－２Ｈ－６－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－４一ｏｎｅ；ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｃａｔｌｙｓａｔ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｌ　前　言　了一条路线：以对氯苯酚与３一氯丙酸为原料．在　碱性溶液中加入相转移催化剂（ＴＥＢＡＣ）合成对氯　苯氧丙酸，然后用浓硫酸环合制得６一氯苯并二氢　吡喃一４一酮。该合成路线未见文献报道、采用的原　料廉价易得、反应条件温和、容易控制、操作简　便，具有很好的应用前景。　２实验部分　２．１反应方程式　６一氯苯并二氢吡喃一４一酮是一种价格较为昂贵　的氧杂非甾体雌激素选择性受体调节剂（ＳＥＲＭＳ）　全合成的关键中间体ｎ］。关于该化合物的合成，文　献报道主要的路线有２条：１）苯氧丙酸在乙酸钠溶　液中与氯气作用，生成对氯苯氧丙酸．然后在多聚　磷酸的作用下环化制得６＿氯苯并二氢吡喃＿４一酮［２－３］；　２）在一２０℃条件下，１一氯一４一炔丙氧基苯与丁基锂　和对甲基苯磺酰氯作用，生成１一氯一４一（３一氯炔丙　氧基）苯．然后在乙二醇的作用下制得６一氯苯并二　氢吡喃一４一酮㈤。方法１）在苯氧丙酸进行氯取代　时，同时伴有邻位取代产物，使得到的产物分离困　难；方法２）合成路线较长，在制备１一氯一４一（３一氯　炔丙氧基）苯时反应条件苛刻。经比较。笔者设计　２．２仪器与试剂　仪器：ｘ一５显微熔点测定仪（温度计未校正，北　基金项目：肇庆市科技计划创新（２００９Ｇ１２）资助项目。　作者简介：吴利欢（１９７１－），女，广东兴宁人，讲师，硕士，研究方向：有机合成。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｑｗｌｈ＠１２６．ＣＯｎ１）　收稿日期：２０１０—０３—１７　第２期　吴利欢，等：６一氯苯并二氢吡喃－４一酮的合成研究　京泰克仪器有限公司）、红外光谱仪Ｕ１７Ｒ一８４００Ｓ　（日本岛津公司）。　试剂：３一氯丙酸、对氯苯酚、三乙基苄基氯　化铵（ＴＥＢＡＣ）、硫酸、盐酸（以上试剂均为ＣＰ），其　随之增加，相反，３一氯丙酸的用量增加太多会导　致产物的后处理比较困难，从而影响收率的提高。　表１投料比对化合物　收率的影响　Ｔａｂｌｅ　１　Ｆ＿Ｍｅｅｔ　ｏｆ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｒａｔｉｏ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　它试剂为ＡＲ。　２－３实验步骤　２．３．１对氯苯氧丙酸（１）的制备　在装有回流冷凝管、恒压漏斗的５０　ｍＬ三颈　烧瓶中加入２．５７　ｇ（２０　ｍｍｏ１）对氯苯酚，再加入　１．０４　ｇ（２６　ｍｍｏ１）氢氧化钠与１０　ｍＬ水配成的溶液，　室温下搅拌至对氯苯酚完全溶解，然后加入０．１３７　ｇ　（０．６０　ｍｍｏ１）相转移催化剂ＴＥＢＡＣ，搅拌下用恒压　滴液漏斗滴加２．８２１　ｇ（２６　ｍｍｏ１）３一氯丙酸和１．４０　ｇ　（２６　ｍｍｏ１）氢氧化钠与１０　ｍＬ水配成的混合溶液（约　１５　ｍｉｎ滴完），加热回流３　ｈ，停止加热。冷却至室　温后，在搅拌的条件下滴加浓盐酸酸化至ｐＨ＝ｌ，　反应液中有晶体析出，过滤。将晶体加入适量水进　行重结晶、抽滤、干燥，得到１．２４　ｇ白色针状晶　体，收率为３０．９％，ｍ．Ｐ．１３９～１４０％（文献［　值：ｍ．Ｐ．　１３７￣１３９￣Ｃ）。　２．３．２　６一氯苯并二氢吡喃一４一酮（２）的制备　在装有０．７３　ｇ（３６　ｍｍｏ１）对氯苯氧丙酸的锥形　瓶中加入８　ｍＬ浓硫酸，固体溶解，溶液呈黄色，　室温放置１２　ｈ，然后滴加适量冰水进行冰解，有白　色固体析出，抽滤，水洗，用５０％（ｖ／ｖ）乙醇进行　重结晶，抽滤，干燥得０．４０　ｇ白色针状晶体　，收　率６０％，ｍ．Ｐ．１０１　１０２℃（文献［　值：ｍ．Ｐ．１０１～　１０２℃）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｅｍ４）：１　６７８ＪＤ，１６００．８，１４８１．２，　１　４２３．７，ｌ　２７６．８，１　１７２．６，２９．３，８３３．２，６４０．３。　３结果与讨论　３．１投料比和投料方式对合成化合物１的影响　在制备化合物１时，固定ｎ（３一氯丙酸）：ｎ（氢　氧化钠）＝１：１。在０．１３７　ｇ相转移催化剂苄基三乙基　氯化铵的催化下，回流３　ｈ，考察改变３一氯丙酸与　对氯苯酚的投料比对合成化合物１的影响，结果如　表ｌ。　从表ｌ可知，当凡（对氯苯酚）：凡（３一氯丙酸）为　１：１．３时，收率较高。由于反应体系在水溶液体系　中，３一氯丙酸在水溶液中会出现部分水解，因此　３一氯丙酸的投料略多于对氯苯酚。但当３一氯丙酸　与对氯苯酚的投料量增加至一定比例时，收率并不　另外，投料方式、加热的先后顺序对收率也　有一定的影响。实验表明，先用氢氧化钠与对氯　苯酚作用形成酚氧负离子，同时，３一氯丙酸也先　与氢氧化钠反应至弱碱性。然后再慢慢滴加到酚　氧负离子的体系中，最后再开始加热，这样可以　提高收率。　３．２氢氧化钠的浓度对收率的影响　固定ｎ（对氯苯酚）：ｎ（３一氯丙酸）＝ｌ：１．３，反应　时间为３　ｈ，考察不同氢氧化钠浓度（ｍ／ｍ，下同）　对收率的影响，结果如表２。　表２氢氧化钠浓度对化合物　收率的影响　Ｔａｂｌｅ　２　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎａ０Ｈ　ｏｌｌ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　从表２可知，氢氧化钠浓度为８％（ｍ／ｍ）时，　收率较高。氢氧化钠浓度比较低时，生成的酚氧负　离子的数量比较少。不利于亲核取代反应进行，从　而影响收率；氢氧化钠的浓度比较高时，原料３一　氯丙酸易发生水解。也会影响收率。　３．３反应时间对收率的影响　固定凡（对氯苯酚）：１１，（３一氯丙酸）：ｎ（氢氧化　钠）＝１：１．３：１．３，氢氧化钠浓度为８％时，考察不同　反应时间对收率的影响，结果见表３。　从上表可以看出。当反应时间为３　ｈ时，收率　高。反应时间较短时，反应进行得不够充分，收率　精细化工中间体　第４ｏ卷　就偏低。反应时间过长时，收率也会偏低，这是因　０．０２３　ｍｏｌ时，收率随着催化剂用量的增加而增大　较快。这是因为随着三乙基苄基氯化铵用量的增　为合成的产物对氯苯氧丙酸在碱性溶液中，芳氧酸　的醚键会发生不同程度的断裂，反应时间越长，醚　加，阳离子Ｃ６Ｈ６ＣＨ２Ｎ　（Ｃ２Ｈ　）　将更多的３一氯丙酸基　带入有机相，加快了反应速率，提高了产品收率。　但当每摩尔对氯苯酚使用ＴＥＢＡＣ超过０．０２３　ｔｏｏｌ　时，对收率影响不大，故选择凡（ＴＥＢＡＣ）：ｎ（对氯　苯酚）＝０．０２３：１为宜。此外，相转移催化剂选用三　乙基苄基氯化铵，价格便宜且用量小，又有利于促　键断裂的程度越大，这样不但有副产物出现，也会　造成产物的后处理困难。从而影响收率。　表３反应时间对化合物　收率的影响　Ｔａｂｌｅ　３　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｉｎｌｅ　Ｏｎ　ｔｈｅ　ｙｉｅｔｄ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　进反应进行，缩短反应时间，改善反应条件。　４结论　通过合成对氯苯氧丙酸的实验条件探讨，结果　表明在氢氧化钠的浓度为８％，ｎ（对氯苯酚）：ｎ（３一　氯丙酸）：／／，（氢氧化钠）＝ｌ：１．３：１．３时，以苄基三乙　３．４相转移催化剂用量对收率的影响　基氯化铵为相转移催化剂，反应回流３　ｈ，合成对　固定对氯苯酚为２．５７　ｇ（２６　ｍｍｏ１）、３一氯丙酸　氯苯氧丙酸的收率可达到３０．９％。在环化方面，　为２．８２　ｇ（２６　ｍｍｏ１），氢氧化钠的浓度为８％，反　采用浓硫酸在室温条件下进行，得到６一氯苯并二　应时间在３　ｈ．考察相转移催化剂三乙基苄基氯化　氢吡喃～４一酮，收率为６０％。此方法反应条件温　铵（ＴＥＢＡＣ）用量对收率的影响，结果见表４。　和，操作简单，分离提纯简便。　表４相转移催化剂用■对产物收率的影响　参考文献：　Ｔａｂｌｅ　４　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｕｎｔ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　［１］　郑虎，邹永，翁玲玲．苯并二氯吡喃类非甾体雌激素衍生物　的合成［Ｊ］．中国药物化学杂志，１９９９，９（４），２８５．　［２］Ｈａｓｋｅｌｂｅｒｇ　Ｌ．Ｔｈｅ　ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｒｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｈｏｍｏｌｏｇｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｏ唱Ｃｈｅｍ，１９４７，ｌ２（３）：４２６－４３３．　［３］　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｄ　Ｈ，Ｓｈｉｎ　Ｈ．Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ　ｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ　ａｎｄ　２，３－Ｄｉｈｙｄｒｏ－４（１Ｈ）一ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，１９５４，　７６（２０）：５　０６５—５　０６９．　［４］Ａｒｉａｍａｌａ　Ｇ，Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉｎａ　Ｋ　Ｋ．Ａ　ｓｉｍｐｌｅ　ｒｏｕｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　４一ｅｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｍａｎ－４一ｏｎｅｓ『Ｊ］．　从表４可以看出．当每摩尔对氯苯酚使用相　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９８８．２９（２８）：３　４８７—３　４８８．　转移催化剂三乙基苄基氯化铵（ＴＥＢＡＣ）低于　（上接第２１页）　［６］Ｗｉｌｅｙ　Ｐ　Ｆ．Ａｍｅｂａｃｉｄａｌ　ｃｈｒｏｍｍｌｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，　ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　ｐｙｒａｚｏｌｅ　ｄｅｒｉｖ￣ｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ　Ｃｈｅｍ，　ｌ９５１，７３（９）：４２０５－４２０９．　１９８４，２３Ｂ（８）：７３６—７４２．　［７］Ｓｕｂｒａｍａｎｉｎａ　Ｌ　Ｍ，　Ｍｉｓｒａ　Ｇ　Ｓ．　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　［１Ｏ］汪钟，王建中，林勇．血小板研究的实验方法［Ｍ］／／徐叔云，　ｎａｐｈｔｈｏｐｙｒａｎｏｉｓｏｘａｒ￣ｌｅｓ　ｎａｄ　ｎａｐｈｔｈｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ　ｖｉａ　ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　卞如濂．陈修．药理实验方法学，第３版．北京：人民卫生出　［Ｊ］．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１２：ｌ　０６３－１　０６５．　版社．２００２：１　２７６—１　３０８．　［８］Ｒｅｈｓｅ　Ｕ．Ｍａｎｎｉｃｈ　ｂａｓｅｓ　ｏｆ口一ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　［１１］王乃利，任静，曲戈霞，等．活血化瘀类中药复方体外抗凝　Ｐｈａｒｍ，１９７５，３０８（１１）：８８１—８８７．　及纤溶活性研究［Ｊ］．沈阳药学院学报，１９９１，８（２）：ｌ１７一　［９］Ｍａｎｄａｌ　Ａ，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ　Ｓ．ｓ３，ｎｔｈｃｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ　ｆｏ　ｌ２Ｏ．