结核性脑膜炎的诊疗及病例分析

结核性脑膜炎的诊疗及病

例分析

Prepared on 22 November 2020

结核性脑膜炎的诊疗及病例分析

首都医科大学宣武医院毛薇

结核性脑膜炎是由结核杆菌引起的脑膜和脊髓膜的这种非化脓性的炎症，它是结核杆菌引起的最常见的中枢神经系统的炎症。据流行病学资料统计，我国20世纪90年代之前结核的发病率它是呈一个下降的趋势，但是在这之后就逐渐有一个缓慢的上升。美国结核性脑膜炎在20世纪60年代后也是一个呈逐步下降的趋势，但是1985年之后就开始有显着的上升。流行病学调查表明了结核主要是由于HIV的流行。结核病在HIV病人中很多发现首发的就是结核病，所以结核病常常是HIV感染的一些首发症状。

艾滋病的患者结核的发病一般是正常人的500倍，其他的一些易患因素，也就是我们说的这个高危人群。比如与结核病病人接触，有密切的接触的人容易患有结核病。还有就是一般状况较差，慢性酒精中毒或营养不良的人，流浪者和老年人或长期用激素或者免疫抑制剂的这样的人，还有患有身体其他部位结核的病人。

结核的发病机制。结核分枝杆菌经过血循环播散，播散到脑膜、软脑膜下种植，种植之后就形成了结核结节，结核结节可以发生破溃，破溃后大量的结核就进入蛛网膜下腔，形成这样粟粒性的结核或者结核瘤病灶，最后导致结核性脑膜炎。还有结核菌从颅骨或者是脊椎骨结核病灶，可以直接破入颅内或者椎管内，这样就进入了蛛网膜下腔，形成了结核病灶。

这是粟粒性肺结核病人的CT的表现，可以看到双肺有这个均匀的弥漫的这种小结节。 结核性脑膜炎病理特点，通常它是以渗出、变性、增殖这三种组织炎症反应同时存在。在病程的不同时期，其中一种或两种病理变化就更突出。比如说在急性期的病变就以炎性渗出最为明显，而且由于重力的关系大量的灰粉色的胶状粘稠的渗出物容易沉积在脑的底部和脊髓周围的蛛网膜下腔。纤维素和结核性肉芽肿组织增多，形成典型的干酪样坏死，结核结节。与化脓性脑膜炎不同的就是结核性脑膜炎的渗出、变性和增殖它不只局限

在蛛网膜下腔，而是会沿着原脑膜扩散。这样它就会侵入脑实质、视网膜、脊膜和脊髓。这样就是实际上结核性脑膜炎病变实际上是脑膜脑炎和脊膜脊髓炎，就是说除了脑膜和脊膜受累以外，它更多的要累及脑实质或者是脊髓。亚急性期和慢性期的病变主要一个是穿越蛛网膜下腔脑神经和脊神经被炎症浸润物或者炎症细胞侵袭，这样就可以引起结核性的这样的神经根炎，颅神经、脊神经都可以受累。由于脑动脉也在蛛网膜下腔，它埋在蛛网膜下腔的炎性渗出物里，这样脑动脉或者动脉壁就受到炎症分泌物的侵袭，就可以发生动脉炎，导致脑梗死或者出血。基底池和视网膜渗出粘连，池管孔和池间孔，中脑导水管和第四脑室正中孔或侧孔狭窄闭塞就会导致脑底循环不畅，这样形成完全或者不完全的梗阻性的脑积水。还有在结核性脑膜炎的病人经常可以发现同时患有脑外的其他部位的结核，比如说肺的结核或淋巴结的结核或心包结核病灶。

这个表就显示了129例的结核性脑膜炎患者的这个病理改变。可以看到绝大多数的结核性脑膜炎患者的脑实质、颅神经、脑膜都同时受累，而且他的结核性的血管炎也比较突出。脑外的结核病变，就是100%的患者合并有脑外的结核病变，其中以肺最多见，其次是淋巴结和心包。

临床上这个结核性脑膜炎是可以分为脑膜炎型、脑膜脑炎型和血管炎型。但实际上这几种表现形式都是同时存在的。脑内的结核病变以脑膜炎性渗出、粟粒结节和干酪样坏死居多。还可以有脑实质的水肿、脑积水以及血管内膜炎。

结核性脑膜炎的临床表现，它的一个起病的特点就是通常是呈亚急性或者慢性起病的这么一个过程，起病后常常伴有全身结核中毒症状，比如说低热、盗汗、乏力、食欲减退或者消瘦等等。早期它的脑膜炎的表现主要是以发热、头疼、呕吐、脑膜刺激征为最主要的症状。而且结核性脑膜炎的患者绝大多数都会发生颅压高。早期脑膜和食管膜的这种炎性反应，脑脊液生成增多，蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收减少，这样就形成交通性脑积水，导致颅压轻到中度增高。到接近脑膜炎的晚期，那蛛网膜以及视网膜的粘连导致脑脊液循环不畅，这时候就形成完全或者不完全梗阻性脑积水，这时候颅压就会进一步增高。然后出现头痛、呕吐、水肿等等这些典型高颅压的症状，可以证实颅压明显增高。除此以外，

可以造成脑实质的损害。结核性脑膜炎早期如果没有及时治疗的话，通常在4到8周左右就会发生脑实质的损害症状。精神症状比较多见，经常表现为患者的神经萎靡、淡漠，甚至有一些瞻望的情况。可以有癫痫发作，癫痫发作主要是由于脑组织水肿，脑表面的结核病灶，结核性血管炎引起的脑组织缺血或者是高热等等这些因素可以导致癫痫，严重的时候可以引起癫痫持续状态。当全脑出现弥漫性损害，颅压增高比较明显和脑干脑结构受损的时候还可以导致意识障碍。结核性的血管炎可以导致局部脑组织的缺血，可以出现类似脑梗塞的表现。病人表现偏瘫、四肢瘫、截瘫等等。这种情况常常由丘脑下部或者纹状体的血管发生结核性的炎症导致。还有就是多颅神经的损害，结核性脑膜炎的渗出物多数在颅底积聚，颅底炎性渗出物的刺激、侵蚀、粘连和压迫通常造成多颅神经的损害。常见的就是外展神经、面神经和视神经等等，这几个神经受影响的情况比较重。

辅助检查，首先的一个检查就是PPD试验，我们叫结核菌素试验。由于亚临床的感染广泛存在，这个PPD试验目前诊断意义不是很大，但是对于儿童还是能够提供一定的诊断依据的。脑脊液的检查可以发现压力高，一般压力明显增高，达到400毫米水柱以上。脑脊液的外观可以是微黄，呈毛玻璃样，通常是由于蛋白高引起的。而且有一个特征性的改变，就是静止后可以出现纤维蛋白薄膜。细胞数，白细胞一般是轻到中度的增高，通常几百个，淋巴为主，早期也可能以中性粒细胞为主，当然到后期一般都是淋巴细胞占优势。蛋白可以增高到1到2克每升，糖和氯化物都有明显的降低。有可能在早期的病人糖和氯化物还保持一个正常的水平，而随着病情的进展，然后糖和氯化物才出现下降。

关于病原学的检查，这个比较简单的就是脑脊液细菌涂片，脑脊液标本的涂片抗菌染色可以发现结核菌，这种方法比较简单可靠，但是敏感性比较差，结核菌的检出率不到20%，再有结核菌的细菌培养是诊断结核感染的金标准，但是阳性率比较低，而且细菌培养通常需要4到8周的时间。耗时又这么长，阳性率又低，所以在临床应用起来就不够广泛。还有一些免疫学的检查，比如用各种方法检测脑脊液中抗结核的抗体，也有一定的应用。此外就是脑脊液分子生物学的检查，比如像核酸探针技术，然后核酸测序或者是核酸

扩张杂交技术等等，这些检查方法阳性率比较高，特异性也比较高。但是跟技术的限制，技术所限可能导致它的应用受到一定的影响。

影像学的检查，这个X线片的检查就是诊断价值有限，有一些可以发现一些钙化灶，可以提示有结核的可能性，但是它的诊断价值通常比较差。CT检查，结核性的纤维素的渗出粘连，形成和干酪样坏死可以使脑的基底完全闭塞，大脑和小脑表面会呈现一些线状的或者毛刺样，粟粒样的结核灶就可以表现为脑实质广泛散在的高密度的数量结节。结核性血管炎还可以发现梗死灶。核磁的检查主要是发现脑脊液炎性渗出，可以显示信号，大脑半球凸面脑膜有明显的增强。基底池附近以及脑实质中心组织坏死也可以呈现这种异常信号。

鉴别诊断主要是以真菌性脑膜炎，也就是我们对常见是隐球菌性脑膜炎相鉴别，因为这两种脑膜炎它的临床表现是很相似的。隐球菌性脑膜炎通常也是亚急性和慢性起病，它的脑脊液改变与结核性脑膜炎也是类似的。结核性脑膜炎早期临床表现不典型的时候，尤其不容易与隐球菌性脑膜炎鉴别。所以在病原的检查方面，如果发现结核菌或者隐球菌的证据，这对鉴定是有决定性的意义的。还有就是化脓性的脑膜炎，化脓性脑膜炎一般都是急性和爆发性起病，它的脑脊液的细胞数是要明显的增高的，而且与中性粒细胞占绝对优势，这个跟结核性脑膜炎是有区别的。病毒性脑膜炎通常它是一个比较轻的脑脊液的改变，细胞数侵入增高，蛋白侵入增高，糖和氯化物也是基本正常的，而且总体来说这个对脑膜炎有自限性，4周左右症状就会明显好转和痊愈，但是结核性脑膜炎如果不进行抗痨治疗的话，病人的病情是会进行性的加重。再有就是免疫系统的疾病，像结节病性的脑膜炎。结节病是累及多脏器的一个慢性肉芽肿性的疾病，以肺和淋巴结受累多见，也可以累及脑膜和周围神经，临床上有64%的患者可能有脑膜受累的体征。检查可以发现颅压正常或者增高，而且病人这个脑脊液的细胞数会增加，蛋白也可以高，糖也可以有明显的降低，所以它跟结核性脑膜炎是需要鉴别的。

结核性脑膜炎的主要的治疗就是抗结核药物的治疗。抗结核药物应用的原则是要早期给药，合理选药，联合用药，然后逐疗程的进行治疗。常规要选用抗结核一线药物来迅速

的杀灭结核菌，临床试验和研究认为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇和链霉素是治疗结核性脑膜炎最有效的用药选择。但是由于考虑到这几个药各自有一定的毒副作用，所以在选药的时候应该注意。儿童因为不了解这个药物对视神经的毒性作用，所以一般不选用乙胺丁醇。对于孕妇来说，由于考虑对胎儿神经的影响，所以一般不选用链霉素。疗程一般都是18个月到24个月，当然并不是所有的药物都要全疗程的完成。除了链霉素比较差以外，其他的这几种药物在脑脊液中都能达到比较高的浓度，是全效的杀菌剂。关于这个抗结核药的毒副作用，值得注意的是，比如说异烟肼比较容易引起肝损害，周围性神经炎等等，所以用异烟肼的同时需要口服维生素B6。但是维生素B6又可以与异烟肼竞争，具有竞争作用，对疗效产生影响，所以把用药时间要分开。利福平它主要是在肝内代谢，所以当利福平与异烟肼合用的时候，可能会增加肝脏的损害的风险。乙胺丁醇的毒副作用主要是视神经炎，所以用药期间要定期检查视力和颜色的辨别力，一旦发生视神经炎就需要停药，并且积极的给予维生素B6，烟酸类的血管扩张药物的治疗。吡嗪酰胺常见的副作用就是药疹、胃肠功能的紊乱、肝损害和高尿酸血症等等。链霉素它的抗结核作用仅次于异烟肼和利福平，在结核性脑膜炎的时候，它又可以通过血脑屏障。它的副作用主要是肾的损害和对听神经的影响。根据WHO的建议，至少要选择3种药物联合治疗。通常我们选用的是异烟肼和利福平和吡嗪酰胺，轻度的病人要治疗3个月以后停用吡嗪酰胺，继续用异烟肼和利福平治疗7个月，如果是耐药菌株，就可以加第四种药，就是四联治疗。如链霉素或乙胺丁醇等。利福平不耐药的菌株，总疗程9个月。如果为利福平耐药菌株就需要治疗18到24个月。由于中国人是异烟肼快速型，所以也有人主张成年患者把加大到600到1200毫克每天，同时要注意保肝治疗，防止出现肝损害。

关于皮质类固醇的应用，在结核性脑膜炎中，对于病情严重，颅压增高明显，有潜在的风险，抗结核治疗后病情加重，并且合并结核瘤的病人，可以用激素，但是一定要在充足的抗结核药物治疗的基础上才能加用激素治疗。用来减轻炎症和水肿，抑制肉芽组织的形成，减少蛛网膜下腔的粘连，改善脑脊液的循环。鞘内注射也是有一定的争议的，重症的结核性脑膜炎的病人在全身用药的同时，可以辅助鞘内药物的治疗，来提高疗效。我们通常鞘内治疗用药就是替赛米松5到10毫克，然后蛋白酶4000单位，再加上1500单位，

鞘内注射。可以每两到三日一次，症状消失后可以改为每周两次，体征消失后可以改为一到两周一次，直到脑脊液正常为止。还有其他一些对症治疗。同时补充营养，调整水和电解质，维持水、电解质的平衡。

我们下面就选择一个脑膜炎的病例进行具体的病例分析。

患者吴某，男，41岁。主因“头疼28天，间断性的发热25天，视物成双1天”收入院。

他的现病史是患者于28天前无明显诱因突出出现头疼，为持续性的跳痛，以左侧额部为主，不伴有恶心、呕吐，无视力减退，无眩晕等症状。25天前，患者出现了间断的发热，他的体温波动于37到度之间。19天前，患者自觉头痛加重，为全脑弥散性的胀痛，呈持续性，夜间加重，仍不伴恶心和呕吐。

一天前，患者出现视物成双，不伴眩晕和视力减退，为进一步诊治收入我院。患者自发病以来，神清，曾有间断性发热、多汗，饮食和睡眠较差，一个月来体重下降10公斤。

既往史。患者既往体健，否认手术、外伤和输血史。否认食物、药物过敏史。个人史，患者生于原籍，久居当地。适龄结婚，育有一子，妻子和儿子均体健。否认吸烟饮酒史。三个月前曾与结核病人有接触史。

查体血压125/85毫克汞柱，体温是度。神清，语利，高级皮层功能正常。急性病面容，左侧眼睑下垂，双眼外展欠充分，右眼下视欠充分，双眼左和右视时均可见复视。右侧额纹浅，示齿口角左偏。患者四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射减弱，双侧锥体束征阴性，深浅感觉未见异常。颈抵抗，下颏与胸骨柄距离三横指，Kerning征阴性，Brudzinski征阴性，共济运动稳准。

辅助检查。

病人的头核磁显示左侧颞极和左侧眶回与额叶交界的脑裂内病灶。强化可以见到广泛的脑膜的强化。

肺部的CT可见右上肺钙化结节，纵隔淋巴结钙化。

血常规。白细胞13000，中性占了%，血生化检查大致正常，血沉明显的增快，75毫米每小时。

腰穿。脑脊液压力初压是270毫米水柱，颜色呈淡黄色，欠清亮。放置脑脊液可见薄膜，脑脊液常规蛋白是1120乘10的6次方每升，脑脊液常规白细胞是1120乘10的6次方每升。其中单核占46%，多核占54%，红细胞0，糖18毫克每分升，氯102毫摩尔每升，蛋白133毫克每分升。

这个病例的特点首先是中年男性，他是急性起病，并且进行性的加重。主要表现为头疼、低热、盗汗，而后出现右眼睑的下垂及复视，右侧周围性的面瘫，而且伴有体重下降10公斤。既往有结核病人的接触史。查体体温度，左侧眼睑下垂，双眼外展欠充分，右眼下视欠充分，双眼左和右视时候均可见复视。右侧额纹浅，示齿口角左偏，有颈抵抗。

头核磁提示左侧颞极、左眶回及额叶交界的脑裂内的病灶。肺部CT提示右上肺钙化结节，纵隔淋巴结钙化。腰穿压力是270毫米水柱，颜色呈淡黄，静置有蛋白薄膜形成。脑脊液常规白细胞是1120乘10的6次方每升，单核占46%，多核占54%，红细胞是0，葡萄糖18毫克每分升，氯102毫摩尔每升，蛋白升高133毫克每分升。

定位诊断。双侧眼球外展欠充分，定位于双侧的外展神经。右眼下视欠充分，定位于右侧的动眼神经。右额纹浅，示齿口角左偏，定位于右侧面神经。颈抵抗定位于脑膜。综合定位于脑膜及3、6、7颅神经。

定性诊断。这病人考虑结核性的脑膜炎。因为患者是中年男性，急性起病，以头疼和间断性的发热起病，伴有盗汗，体重下降等结核中毒症状。病情进行性加重，逐渐出现动眼神经、外展神经及面神经的损害，头颅核磁提示这个颅底肉芽肿性的病变。脑脊液压力高，蛋白增高，白细胞数，脑脊液压力高，细胞数和脑脊液蛋白均有明显的增高，糖和氯化物有明显的下降。

鉴别诊断。首要的鉴别就是要与新型隐球菌性脑膜炎相鉴别，隐球菌性脑膜炎和结核性脑膜炎它的表现非常相似，但是隐球菌性脑膜炎的病史中，有一部分比如说跟饲养鸟

类，饲养鸽子的病人他可能出现新型隐球菌性脑膜炎的可能性就更大。脑脊液，由于他们这两种脑膜炎的脑脊液的改变也相近，所以就对进一步的病原性要求比较高，可以进行脑脊液的染色的涂片检查来找新型隐球菌，也可以用非生物学的方法来检测结核菌，找到病原菌来鉴别这两种脑膜炎。还有就是与细菌性脑膜炎进行鉴别，细菌性脑膜炎急性起病，通常伴有高热，他的血常规，血项也是有明显的增高，脑脊液的检查可以见到是以细胞数增高为主要的脑脊液的改变。其中，中性粒细胞占绝对的优势。还有就是脑膜癌病，脑膜癌病通常不伴有明显的感染中毒的全身症状，但它起病也是相对比较缓慢，但是也呈进行性的这个一个发展。还有脑脊液的改变就是细胞蛋白增高，然后糖也是一个呈下降的趋势，而且多伴有全身消耗性的症状，如低蛋白血症，电解质的紊乱，明显的消瘦。而且要查找全身其他部位肿瘤的证据，来给诊断提供支持。再有就是免疫系统的疾病其中的结节病性的脑膜炎，可以导致脑膜的损害，它通常都合并有淋巴结的肿大。而且激素治疗以后，病情有明显的改善和控制。这个是和结核性脑膜炎相鉴别的一些要点。

常见的脑膜炎的脑脊液它的特点，我们可以进行鉴别。比如说通过外观，白细胞数，蛋白含量，糖和氯化物的含量以及细菌组织培养，病原学的检查来鉴别这几种脑膜炎。可以看到这压力和外观这一列，病毒性的通常都是压力正常或者稍高，而且外观呈无色透明。结核性的压力增高比较明显，脑脊液都呈毛玻璃样。化脓性的压力也明显增高，通常是浑浊的，甚至是脓性的。白细胞数在病毒性中一般都是轻度的升高，结核性的也是有一个轻度到中度的升高，早期可以以中性粒细胞为主，晚期、后期是以淋巴细胞为主。那化脓性的脑膜炎细胞数，白细胞增高比较明显，上千上万，其中早期是以中性粒细胞为主的，绝大多数的，90%以上的细胞是中性粒细胞。而蛋白含量，病毒性脑膜炎的蛋白通常是一个轻度的增高，甚至正常。结核性的有中度的增高，如果脑梗阻的时候蛋白可能会增高的更明显。化脓性的可以高大1到5克每升，还有大于10克每升，就是明显的增高。糖和氯的含量，在病毒性脑膜炎多数是正常的。结核性脑膜炎糖晚期可以出现降低，氯化物可以出现降低。化脓性脑膜炎它的糖含量是极低的，甚至是0，可以完全消失，那氯化物大多是正常的。病原学的检查，病毒抗体的检测或者是病毒的组织培养，可以发现阳性的结果。那结核就是抗菌染色的涂片可以发现结核菌，培养或接种的阳性，它的特性比较高，

但是阳性率相对更低一些。化脓性我们一般通过脑脊液涂片或者细菌培养，来了解它的病原菌的情况。

这个病人我们之后诊断了结核性脑膜炎以后，就及时开始了抗结核治疗。我们用的是四联，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

同时还进行了对症的治疗，比如给予甘露醇125毫升，静点q6h，降颅压治疗。同时为了减少颅底粘连的这种严重的情况，我们同时还给予了地塞米松20毫克，静点qd。然后又加用了鞘内注射。