骨质疏松防治的现状与进展

Ｐ．Ｏ．Ｐ键更换成Ｐ．Ｃ—Ｐ结构，故在体内性质稳定。该类　肿瘤转换，减轻骨痛，抑制骨吸收，降低血钙水平，对　生骨折有一定作用。骨转换率正常或降低者　化合物在低剂量时即可抑制骨吸收。６０年代末，Ｆｌｅｉｓｃｈ　防治骨肿瘤ｌ等首先将其进行临床研究，最初用于治疗变形性骨炎　不宜单独或长期用二膦酸盐治疗。唑来膦酸的适应证包　ｒ￣病、ＰＭＯＰ、男性骨质疏松症、糖皮质激素引　（Ｐａｇｅｔ骨病），继而用于治疗肿瘤相关『生骨溶解和高钙血　括Ｐａｇｅ症。近年来开展了许多二膦酸盐防治骨质疏松症的大规　起的骨质疏松症；其他二膦酸盐可以用于继发性骨质疏　模、多中心临床试验，证明该药疗效确切。在已开发合　松症、老年性骨质疏松症及青少年特发性骨质疏松症　成的３０多种二膦酸盐中，已有１０多种应用于临床，并成　为防治各种代谢性骨病的主要药物之一　。　按化学结构，一般将二膦酸盐分为三代。在第一　代二膦酸盐的结构中，侧链为直链取代基，代表药物有　羟乙膦酸盐或依屈膦酸盐（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ，Ｅｆｔ）；第二代二膦　酸盐在其侧链中引入了氮原子，代表药物有替鲁膦酸　盐（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ，Ｔｉｌ）、氯屈膦酸盐（ｃｌｏｄｒｏｎａｌｒｅ，Ｃｌｏ）和帕米　膦酸盐（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ，Ｐａｍ）；第三代则具有环状侧链，　代表药物有阿仑膦酸盐（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，Ａｌｅ）、利塞膦酸盐　（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ，Ｒｉｓ）、伊本膦酸盐（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ，ｒｏａ）和唑来　酸盐（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ，Ｚｏ１）。目前我国已有羟乙膦酸盐（商　品名邦特林、依膦）、氯屈膦酸盐（商品名骨膦）、帕米　膦酸盐（商品名博宁）和阿仑膦酸盐（商品名固邦、天　可）供应。　二膦酸盐的作用机制未完全阐明，对骨代谢主要　有两种作用：①改变骨基质特性，抑制破骨细胞生成和　骨吸收；②破骨细胞胞饮二膦酸盐。二膦酸盐类药物主　要用于治疗有明显骨吸收增强的疾病，最初临床用于治　疗Ｐａｇｅｔ骨病，目前仍是治疗该病的首选药物。近年来　随着研究的不断深入，二膦酸盐类药物的临床应用范围　逐渐扩大，某些新开发的品种也成为治疗肿瘤相关陛骨　溶解及高钙血症的首选药物，对于各种骨质疏松症的疗　效也得到了大量多中心临床研究的证获。　二膦酸盐的骨吸收抑制活性取决于药物在骨组织　的潴留量，而药物的潴留量又由骨转换标志物、肾功能　和二膦酸盐的分子结构决定。二膦酸盐主要用于治疗骨　吸收明显增强的代谢性骨病，如变形性骨炎、多　性骨　髓瘤、甲旁亢、肿瘤性高钙血症、骨纤维结构不良症、　成骨不全、系统　肥大细胞增多症等；亦可用于治疗原　发性和继发性骨质疏松症，主要适应于高转换型者，尤　其适应于高转换型ＰＭＯＰ又不宜用雌激素治疗者，对类　固醇性骨质疏松症也有良效。此外，二膦酸盐可抑制骨　等。目前临床上常用的二膦酸盐主要是阿仑膦酸盐（每　片含阿仑膦酸钠７ｏｌ１　和维生素Ｄ　２８００ＩＬ０和唑来膦酸盐　（５ｍｇ），两者的适应对象和应用选择有一定区别。　因缺乏足够的临床试验，二膦酸盐不适用于儿童　（抑制骨重建和骨骼发育）、孕妇和哺乳者（虽然二膦酸　盐难以通过胎盘，少量存在于乳汁中）；也不宜在患有　下列疾病的患者中使用：①消化性溃疡，食管炎；②　栓塞性病变者及出血倾向者；③肾功能不全；④骨折　急性期。　降钙素　降钙素为骨吸收抑制剂，主要适用于高转换型骨　质疏松症与骨质疏松症伴或不伴骨折者，其止痛效果　好。ＰＲＯＯＦ研究显示，虽提高椎体ＢＭＤ有限（１．２％），　但能明显降低椎骨骨折率，骨活检显示有改善骨结构作　用。降钙素主要适用于：①高转换型骨质疏松症；②骨　质疏松症性疼痛。按ＷＨＯ的ＶＡＳ分级时，降钙素能使　疼痛有所减轻，降钙素的急性止痛作用与下丘脑的网　状结构的降钙素受体结合，升高内啡肽水平，抑制前列　腺素分泌的中枢止痛效果有关，而慢ｆ生止痛作用主要与　缓解骨丢失有关。止痛作用一般在应用降钙素的第２周　出现（亦有更早出现者）。③变形性骨炎。④急性高钙血　症或高钙血症危象。可单用降钙素，或与二膦酸盐、钙　剂、维生素Ｄ等联合应用，但联合应用的效果是否优于　单用，仍有待进一步确定。单用降钙素对低转换型骨质　疏松症的疗效有待进一步证实。慢性不明原因性高钙血　症和低转换型ＰＭＯＰ不宜用降钙素盲目治疗。　应用降钙素制剂前需补充数日的钙剂和维生素Ｄ。　有过敏史者慎用或禁用。降钙素可通过胎盘，孕妇禁　用，以防止胎儿低钙血症和继发性甲旁亢。长期应用易　发生“脱逸”现象，其原因未明。［￣２０１１年１月起，欧　洲药品管理局（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ａｇｅｎｃｙ，ＥＭＡ）人用药　２０１３￣第１０卷第５期药品评价１　７　题ｆ￣ｔ２Ｓｐｅｃｉ－ａｌ　Ｆｏｍｍ　品委员会（ＣＨＶＰ）对降钙素与前列腺恶性肿瘤的相关性　构的衰败是不可逆的，将导致明确的骨质量下降，表明　的临床研究报道和有关研究的数据资料进行了审查，诺　绝经后骨质疏松症重在预防。由于老年妇女骨折风险较　华制药公司对２０个降钙素的临床随机试验结果进行了荟　大，所以只要ＥＲＴ有在较年轻的妇女中相同的效能，她　萃分析。结果发现，长期使用降钙素６个月以上者的恶　们仍能得到最大的短期益处。近来研究表明，ＥＲＴＸ￣年　性肿瘤风险有轻微增高。２０１２年７月２０日，ｃｎｖＰ￣出的　龄在６５岁以上已有骨质疏松症的妇女也是有效的，而且　结论是：①长期使用降钙素者的恶性肿瘤风险轻微增　一些研究发现雌激素对老年妇女骨量的作用较年轻的妇　高，不推荐使用降钙素鼻喷剂长期治疗骨质疏松症；②　女更大。有研究认为这种较好的效应能用骨转换率的增　降钙素的注射制剂仅用于急性制动性骨丢失的预防，时　间不超过４周；￣Ｐａｇｅｔ＇Ｎ＂病在其他药物治疗不适合或无　效时可选用降钙素，时间一般不超过３个月，必要时可　间断重复使用；④恶性肿瘤引起的高钙血症。　雌激素补充治疗　雌激素可通过钙调节激素——降钙素、ＰＴＨ和　１，２５一（０Ｈ）　Ｄ间接对骨骼起作用。雌激素既可促进降钙　素的分泌，抑制骨吸收；又可降ｔ＇ｋ￣ＰＴＨ对血钙波动的反　应．Ｉ生，抑ＮＰＴｎ的分泌，减少骨吸收；还可增强肝脏的　２５一羟化酶和肾脏的ｌ　羟化酶的活性，提高１，２５一（ＯＨ）２Ｄ　的水平，从而促进肠钙吸收。　根据ＷＨＯ的骨质疏松症定义，对于低骨量、骨质　疏松症或骨转换增加的患者应开展骨质疏松症的预防　和治疗，对于没有ＥＲＴ禁忌证的绝经后妇女，应以雌　激素替代疗法（ＥＲＴ）作为首选防治方案。用足够剂量的　ＥＲＴ，小部分妇女（５％～２０％）还可能有轻微的骨丢失，　其原因除用药依从性差外，还可能有个体对ＥＲＴ的反应　差的原因，因此预测ＥＲＴ的骨效应，鉴￣Ｉ］ＥＲＴ是否有效　和抗ＥＲＴ的人群，对合理选择治疗很有必要。绝经后妇　女在治疗前，骨转换指标所反映的高骨转换状态和对雌　激素治疗的较高反应相联系，持续升高的骨转换状态　和ＢＭＤ下降、骨质疏松症的发生和骨质疏松性骨折相　关，提示骨转换指标特别是骨吸收指标对治疗作用有预　测作用。　由于绝经后骨丢失的增加是和绝经的发生相关　的，故常推荐在绝经后尽早开始ＥＲＴ以获得对骨质疏松　症最有效的预防。一般认为在绝经后５年内给予ＥＲＴ治　疗可获得较大的益处。ＥＲＴ￣Ｅ绝经后不久开始能减慢或　逆转已发生的骨丢失，而破骨细胞的侵蚀所致骨丢失将　导致骨小梁板变薄，最终穿孔，目前认为这种骨骼微结　１　８药品评价２叭３年第１ｏ卷第５期　高来解释。因此对这部分人仍不能放弃ＥＲ　４Ｊ。　雌激素与子宫内膜癌、乳腺癌、血栓性疾病和胆　囊疾病可能有关，其中雌激素使用者最关心的是子宫内　膜癌、乳腺癌的危险。在雌激素治疗期间应定期用Ｂ超　监测子宫内膜有无增生，也应定期进行乳腺红外线检查　和钼钯ｘ线照相。ＥＲＴ的绝对禁忌证有妊娠、未明确诊　断的异常生殖道出血、急性栓塞性静脉炎或血栓栓塞性　疾病、已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌或子宫　内膜癌）、急性肝病、最近有过心肌梗死、脑血管意外　和短暂性脑缺血发作等。相对禁忌证有慢性肝炎、胆囊　炎、糖尿病、严重缺血陛心脏病、高血压、偏头痛和癫　痫。患有上述疾病者Ｊ立．ｆ真用ＥＲＴ。对于有子宫肌瘤、子　宫内膜异位症的绝经后妇女可在ＧｎＲＨ激动剂的辅助下　行ＥＲＴ。　选择性雌激素受体调节剂（ＳＥＲＭｓ）　ＳＥＲＭｓ是一类与雌激素受体（ＥＲ）相互作用产生组　织特异性的化合物。其结构多样，与ＥＲ有高度亲和　力，它同时有ＥＲ激动和拮抗两种作用，其作用的差异　及差异程度随药物、组织、种族及体内激素水平的不同　而异，它是ＥＲ的一种配基。为克服ＥＲＴ引起子宫内膜　异常增生而致癌变的不良反应，发展了雌、孕激素联　合使用的性激素补充疗法（ＨＲＴ）。但妇女长期应用ＨＲＴ　的依从性低，其原因可能有：①对长期ＨＲＴ可能增加患　乳腺癌、子宫内膜癌的危险Ｉ生的担忧；②即使加用了　孕激素，并非都能克服雌激素致子宫内膜癌的危险；　③嘲寸抗骨质疏松症骨折的随机临床试验研究结果有　限；④近年来的一项大规模的随机对照试验失败于证　实ＨＲＴ有益于心血管疾病的二级预防；⑤妇女健康行动　（ｗｎｉ）的研究提示绝经后妇女雌、孕激素补充治疗的危　险似乎超过获得的益处，而且该研究被提前终止。人们　在寻找妇女绝经后使用更安全、更易接受的ＨＲＴ的过程　主要适应于治疗无更年期症状、无血栓栓塞性疾病的　中，选择性雌激素受体调节剂的应用得到发展。ＥＲ的　ＰＭＯＰ。降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ—Ｃ）　配基即雌激素类化合物，一般可分为三类：①完全的　水平，降低心血管事件发病风险和心血管事件发生率，　ＥＲ激动剂如１７ｐ．Ｅ　。在凡是有ＥＲ的组织如子宫、乳腺　对子宫无内膜刺激作用。无雌激素的乳腺刺激作用。与　及骨组织等处均表现为ＥＲ的激动剂；②完全的ＥＲ拮抗　安慰剂相比，雷洛昔芬使新发的侵袭陛乳腺癌风险度下　￣ＨＩＣＩ１８２７８０。该物质也有甾体结构，在有ＥＲ的任何　降。新型ＳＥＲＭ的作用增强而不良反应进一步下降。例　组织均表现为ＥＲ的拮抗剂；③ＳＥＲＭｓ类，兼有ＥＲ激动　如，拉索昔芬（１ａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）和巴多昔芬（ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ）为一　剂和ＥＲ拮抗剂的混合功能，其功能有组织或细胞特异　性。即在一些组织或细胞表现为ＥＲ激动剂的功能，而　在另一些组织或细胞表现为ＥＲ拮抗剂的功能。当体内　激素水平改变时，其功能也可能发生改变，如：三苯氧　胺（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，他莫昔芬，ＴＡＭ）在乳腺处，表现为ＥＲ的　拮抗剂作用，但在子宫内膜表现为ＥＲ的激动剂作用。　当绝经后妇女雌激素水平低下时，ＴＡＭ在骨组织表现　为ＥＲ的激动剂，有雌激素活性，抑制骨吸收致骨量增　加；但在有生育力的妇女，即雌激素水平不低时，服用　该药期间，骨量降低，在该状态下，ＴＡＭ在骨组织表　现为ＥＩ瞄抗剂的作用，即抗雌激素活性。　根据化学结构，ＳＥＲＭｓ有以下几类：①三苯乙　烯类（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｓ），如克罗米芬（ｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ）、　ＴＡＭ及其衍生物、托瑞米芬（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、屈洛昔　芬（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ，ＤＲＬ）和碘昔芬（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）；②色满　类（ｃｈｒｏｍａｎｓ），如ｌｅｒｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ；③苯骈噻吩类　（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ），如雷洛昔芬（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ，ＲＬＸ）和　ＬＹ３５３３８１；④萘类（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ），￣ＮＣＰ３３６１５６。其中以　ＴＡＭ为代表的三苯乙烯类被认为是第一代ＳＥＲＭｓ，也　是首先应用于临床的此类药品；雷洛昔芬则是新近研制　成功的第二代ＳＥＲＭｓ，有其独特的选择『生作用特陛。盐　酸雷洛昔芬属苯丙噻吩类化合物（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ），是这　类药物的代表，ＳＥＲＭ不是激素。雷洛昔芬可增加骨小　梁数目、减少骨小梁表面的破骨细胞数目，降低血清骨　钙素及尿羟脯氨酸的水平。其作用机理可能为：与成骨　细胞和破骨细胞表面雌激素受体和／或雌激素拮抗剂特　异结合位点结合，影响破骨细胞的生长、分化，抑制对　降钙素的反应ｆ生及抑制成骨细胞产生破骨细胞活化因子　等。雷洛昔芬（ｒａｌｏＸｉｆｅｎｅ）６０ｍｇ／ｄ对子宫内膜和乳腺均无　作用，而且对ＰＭＯＰ的疗效与雌二醇基本相当，使脊椎　骨折发生率下降约５０％，较Ｅ：易导致血栓栓塞性病变，　种“纯”的ＳＥＲＭ，该药对乳腺和子宫内膜完全无雌激　素样作用，对骨的作用更强而不良反应更低。在将来的　研究中，要首先解决ＳＥＲＭ应用中的下列问题：①其他　ＳＥＲＭ是否有致癌作用；②进一步阐明ＳＥＲＭ的作用机　制和药理机制；③明确ＳＥＲＭ治疗范围、效果、剂量和　不良反应等　。　仅一骨化醇和骨化三醇　适当剂量的活性维生素Ｄ能促进骨形成和矿化，并　抑制骨吸收。研究表明，潘Ｉ生维生素Ｄ对增加骨密度有　益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒危　险，进而降低骨折风险。Ｃｃ－骨化醇口服，０．５ｇｇ／ｄ；骨化　三醇口服，０．２５～０．５ｇｇ／ｄ。治疗骨质疏松症时应用上述　剂量的活性维生素Ｄ总体是安全的。长期应用应在医师　指导下使用，并定期监测血钙和尿钙水平。在治疗骨质　疏松症时，应与其他抗骨质疏松药物联合应用。　ＲＡＮＫＬ抗体（地诺塞麦）　Ｒ　ＡＮ　，／０ＰＧ比值是决定骨丢失的关键因素。在最　初的研究中，人们应用ＯＰＧ—Ｆｃ融合蛋Ｉ￣（ＯＰＧ－Ｆｃ　ｆｕｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ）注射（４次／周）以拮抗ＲＡＮＫＬ的破骨细胞生成作　用，但是该制剂与１１Ｒ　ＡⅡ有严重的交叉反应。进一步的　研究发现，地诺塞麦（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）可完全拮抗ＲＡＮＫＬ，　且与ＴＲＡＩＬ或其他ＴＮＦ配体无交叉反应。动物实验证　明，ｄｅｎｏｓｕｍａｂ具有良好的抗骨丢失作用。人体研究发　现，地诺塞麦可用于绝经后骨质疏松症、前列腺癌雄　激素剥夺治疗后骨丢失、女性芳香化酶抑制剂引起的　骨丢失、前列腺癌或乳腺癌骨转移等的治疗　地诺塞　麦６０ｍｇ皮下注射，每６个月１次与阿仑膦酸钠７０ｍｇ每周　Ｈｆｌ￣１次比较，地诺塞麦增加ＢＭＤ的效果优于阿仑膦酸　钠，但两者的骨折降低率无差异　］。　２ｏｌ３年第１ｏ卷第５期药品评价４　９　题论坛Ｓｐｅｃｉａｌ　Ｆｏｒｕｍ　甲状旁腺素（ＰＴＨ）　用其他药物（如二膦酸盐）。用ＰＴＨ治疗２１个月后，ＢＭＤ　低剂量间歇性的外源性ＰＴＨ￣Ｉ激具有ＰＴＨ“功能　升高，椎体骨折率明显降低（６５％）。非椎体骨折率下降　选择性”特征，所谓“功能选择性”是指ＰＴＨ作为其受　４５％。临床实验表明，ＰＴＨ对老年性骨质疏松症、雌激　体的一种配体，能同时激活和抑制不同组织的Ｇ蛋白偶　素缺乏的年轻妇女、男性骨质疏松症和糖皮质激素所　联受体ＰＴＨＲ。在特点条件下，还可激活非Ｇ蛋白依赖　致的骨质疏松症均有治疗作用。但是疗程短于２周时，　性的抑制蛋（￣（ａｒｒｅｓｔｉｎ）介导的信号途径，达到促进骨形　很难获得骨量的增加，而再加用降钙素也未观察到附　成和增加骨量的治疗目的　。促骨形成药品特立帕肽　加疗效；改用高剂量（ＰＴＨ　８００Ｕ／ｄｌ！ＩＩ６５ｇｇ／ｄ）￣ｌ较长疗程　（ＰＴＨ　）具有促骨重建效应，由此引起的新生骨是在已　经存在的骨重建基础上形成的。ＰＴＨ还可以促进基质干　细胞分化为成骨细胞，增强软骨内成骨、膜内成骨与骨　痂重建（ｃａｌｌｕｓ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ），有利于骨修复。ｗｎｔ经典信号　途径参与调节骨形成过程。在维持骨稳态中具有重要调　节作用，能拮抗Ｗｎｔｌ＇ａ号和骨硬化素（ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ）的物质可　以促进新骨形成，提高骨量和骨强度，有望成为治疗骨　质疏松症的靶点。高钙血症是高ＰＴＨ血症致病作用的经　典表现，血钙升高的原因是ＰＴＨ对骨矿盐的过度动员和　骨质消耗，作用机制是ＰＴＨ通过ＲＡＮＫＬ－ＯＰＧ—ＲＡＮＫ系　统，导致破骨细胞的数量和活性增高，这种作用可理解　为ＰＴＨ的促分解效应（ｃａｔａｂｏｌｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ）。与ＰＴＨ　４相反，　在特殊情况下，ＰＴＨ　（可能也包括ＰＴＨ的其他氨基端　片断？￣ＤＰＴＨ　２等）也可以表现为骨形成效应（ｏｓｔｅｏａｎａｂｏｌｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ），其作用机制是间歇性小剂量ＰＴＨ　能通过降低　骨细胞的ＳＯＳＴ基因一骨硬化素（ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ）表达而促进成　骨细胞生成（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）和延长成骨细胞的寿命　（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ｓｕｒｖｉｖａ１）。ＰＴＨ　４能缩短破骨细胞骨吸收后启　动骨形成的间隔时间“骨合成窗”（ａｎａｂｏｌｉｃ　ｗｉｎｄｏｗ），　促进骨折愈合，特别适合于老年骨折患者的治疗。　ＰＴＨ不同的给药方法可引起的完全不同的生物效　应。持续ｌ生给药，使血清Ｐ１１｛居于稳定的升高状态时，　不但没有治疗骨质疏松症作用，反而导致与高ＰＴＨ血症　相似的反应，即促进骨骼溶解，降低骨密度，增加骨折　风险。相反，小剂量ＰＴＨ可升高ＢＭＤ，降低骨折率。　对老年性骨质疏松症、雌激素缺乏的年轻妇女、男性　骨质疏松症和糖皮质激素所致的骨质疏松症也有治疗　作用。ＰＴＨ可单独应用或与雌激素、降钙素、二膦酸　盐、维生素Ｄ联合使用；ＰＴＨ和降钙素循环治疗也取得　良好效果。疗程６～２４个月。间歇用药时，为防止皮质　骨“偷盗”（总ＢＭＤ增加，皮质骨ＢＭＤ下降），必须加　２０药品评价２叭３年第ｌｏ卷第５期　（２８ｄ）后，骨转换明显加快，腰椎ＢＭＤ和股骨颈ＢＭＤ　增加…’　，资料显示，ＰＴＨ还能升高血清１，２５一（ＯＨ）　Ｄ水　平，降低２５一（ＯＨ）Ｄ水平。　目前，ＰＴＨ主要用于严重骨质疏松症、抗骨吸收　药物疗效差或不能耐受者的治疗。条件可能时，亦可考　虑用于老年性低转换型骨质疏松和正在使用二膦酸盐类　药物治疗中发生骨折以及严重骨质疏松性骨折患者的治　疗。ＰＴＨ治疗过程中不需要药物休假（ｄｒｕｇ　ｈｏｌｉｄａｙｓ），而　且可以在完成疗程后直接转化为其他药物（通常选用二　膦酸盐类）治疗，以巩固疗效。　锶盐　雷奈酸锶（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ　ｒａｎｅｌａｔｅ）已经批准作为抗骨质疏　松药物治疗骨质疏松症，研究发现，锶离子（Ｓｒ　）与骨　组织有较高的亲和性，口服后主要沉积在骨基质的矿物　质晶体中。锶离子能激活成骨细胞的Ｇ蛋白偶联受体，　促进成骨细胞前身细胞分化和ＯＰＧ分泌，故能促进骨　形成，抑制破骨细胞骨吸收，引起成骨细胞增殖、分　化，延长其寿命，骨形成增加，骨吸收减少，骨质量提　高，骨折风险明显降低。雷奈酸锶由２个稳定锶原子和　一个雷奈酸分子组成，锶盐促进维生素Ｄ合成和骨矿化　并增加骨形成单位与ＢＭＤ＿　】“】。２００６年获得欧洲经济共　同体国家批准治疗骨质疏松症。雷奈酸锶为众多国际　骨质疏松症指南（亚洲、欧洲、澳大利亚、英国等）推荐　的用药，２００８年列入新版　中国骨质疏松｝生骨折诊疗指　南　。２ｇ锶的绝对生物利用度为２５％，３～５ｈ达峰，２Ｎ　达稳态，半衰期６０ｈ；通过。肾、肠清除；本药可促进骨　形成，改善骨微结构，长期耐受陛佳，中度肝肾损害者　无需调整剂量，但不推荐重度肾损害者使用。　不良反应为恶心和腹泻，但较轻且短暂。对近　７０００例患者５年的研究表明，不良反应总体发生率与安　专题论坛Ｓｐｅｃｉａｌ　Ｆｏｒｕ，＂—＿幢　　慰明显差别。恶心和腹泻较轻且短暂。临床应用过程中　肿和转氨酶轻度升高。禁用于服用华法令的患者。发现极为罕见的超敏反应，一般于治疗开始后３～６周发　国内已有数种经ＳＦＤＡ￣ｔ准的骨质疏松症治疗中成　病，表现为嗜酸Ｉ生粒细胞增高和药物疹。出现此中ｆ青况　药。多数有缓解症状、减轻骨痛的疗效。中药关于改善　必须立即停药并且不能再次使用本品。雷奈酸锶药物总　骨密度、降低骨折风险的大型临床研究尚缺乏，长期安　　体安全陆良好，可作为绝经后骨质疏松症患者的一线治　全性需获得更规范、更严谨的证据。疗药物。常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛、皮炎　和湿疹，一般在治疗初始时发生，程度较轻，多为暂时　性，可耐受。少数对该药发生超敏反应，临床上发现服　药后出现皮疹的情况应尽快停药，密切观察。具有高静　脉血栓风险的患者应慎用雷奈酸锶。　其他药物　治疗骨质疏松症的药物进展很快，其中许多制剂已　经进入１临床试验，有的制剂显示出较好的疗效。ｓｒｃ酪氨　酸激酶抑制剂可抑制骨吸收，有望成为治疗骨质疏松症　的新药。甲磺酸伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｍｅｓｙｌａｔｅ）是一种酪氨酸　激酶抑制剂（ｔ）恂ｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），开始用于慢性髓陛　白血病和胃肠间质细胞瘤的治疗，其主要不良反应是低　磷血症和低钙血症。伊马替尼也作用于骨骼组织，促进　骨矿物质沉积，故可用于骨质疏松症的治疗　。体内存　在可溶性ｗｎｔ信号抑制剂，骨髓瘤细胞产生大量的可溶　性Ｗｎｔｆ言号抑制剂，而Ｄｉｋｋｏｐｆ－１（ＤＫＫ－１）抑制成骨细胞活　性，因而ｉＤＤＫＫ－１　ｍＡｂ（ＢＨＱ８８０）ｌｆ￣中￣ＩＤＫＫ－１，治疗多　｝生骨髓瘤。地诺塞麦（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）Ｘ￣骨质疏松症也可能　有一定疗效。骨硬化素促进骨吸收，抑制骨形成，因而　抑制骨硬化素能促进骨形成，减少骨丢失。　组织蛋白酶Ｋ抑制剂可能有较好的应用前景，其中　ｏｄａｎａｃａｔｉｂ已经开始进入Ⅲ期临床开发。四烯甲萘醌是维　生素Ｋ：的一种同型物，是ｖ一羧化酶的辅酶，在ｖ一羧基　谷氨酸的形成过程中起着重要的作用。Ｙ一羧基谷氨酸　是骨钙素发挥正常生理功能所必须的。动物试验和临床　试验显示四烯甲萘醌可以促进骨形成，并有一定抑制骨　吸收的作用，增加骨质疏松症患者的骨量，但仍需要更　多临床研究证实。四烯甲萘醌一般作为骨质疏松症的辅　助治疗药物使用，其治疗剂量为：成人１５１￣１５ｍｇ，１日３　次，饭后服用（空腹服用时吸收较差，必须让患者饭后服　用）。主要不良反应包括胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒、水　参考文献　【１］　Ｂｒａｎｄａｏ　ＣＭ，Ｍａｃｈａｄｏ　ＧＰ，Ａｃｕｒｅｉｏ　ＦＤ．Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｔｒｅａｔｐｏｓｌｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＲｅｖＢｒａｓ　Ｒｅｕｍａｔｏｌ，２０１２，５２（６）：９２４—９３７．　［２］Ｈａｍｐｓｏｎ　Ｇ，Ｆｏｇｅｌｍａｎ　１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］Ｉｎｔ　Ｊ　Ｗｏｍｅｎｓ　Ｈｅａｌｔｈ，２０１２，４：４５５－４６９．　［３】Ｎａｐｏｌｉ　Ｎ，Ａｒｍａｍｅｎｔｏ－Ｖｉｌｌａｒｅａｌ　Ｒ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｐｏｍｓｉｓ明．　ＡｄｖＣｌｉｎＣｈｅｍ．２００７．４３：２ｌ１－２２７　［４］　Ｓｅｅｌｉｇ　ＭＳ，Ａｌｔｕｒａ　ＢＭ，Ａｌｔｕｒａ　ＢＴ．Ｂｅｎｅｆｉｔｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋｓ　ｏｆ　ｓｅｘ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐｏｓｔｒｎｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｗｏｍｅｎ［Ｊ］Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｉｌ　Ｎｕｔｒ，２００４，２３（５）：　４８２Ｓ－４９６Ｓ．　［５］　Ｒｉｃｈｅｔｔｅ　Ｐ，Ｒｏｕｘ　Ｃ．Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　ｏｎ　ｃａｒｔｉｌａｇｅ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ　Ｉｎｔ，２０１２，２３，８：８７７—８８０．　［６］Ｌｅｖｉｓ　Ｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒｅ　Ｇ．Ｓｕｍｍａｒｙ　ｏｆＡＨＲＱ’Ｓ　ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｅｒｉｖｅｗ　ｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｏｐｒｅｖｅｎｔｆｒａｃｔｕｒｅｓｉｎｍｅｒｌ　ａｎｄｗｏｍｅｎｗｉｈｔｌｏｗ　ｂｏｎｅ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｏｒ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ｕｐｄａｔｅ　ｏｆｔｈｅ　２００７　ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｍａｎａｇ　Ｃａｒｅ　Ｐｈａｒｍ，２０１２，１８（４　ＳｕｐｐｌＢ１：ＳＩ—Ｓ１５　阴７　Ｒｉｚｚｏｌｉ　Ｒ，Ｒｅｇｉｎｓｔｅｒ　ＪＹ，Ｂｏｏｎｅｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ—ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｎｉ　ｈｔｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆｗｏｍｅｎ　ｉｗｔｈ　ｐｏｓＷａｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｏｓｔｅｏｐｏｍｓｉｓ［Ｊ］．　ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２０１１，８９（２）：９１－１０４．　Ｉ　８ｌ　ＬｉｎＴ，ＷａｎｇＣ，ＣａｉＸＺ，ｅｌａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｉｆｃａｃｙａｎｄ　ｓａｆｅｔｙｂ￣ｏＮｅｅｎ　ｄｅｎｏｓｕｍａｂ　ａｎｄ　ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ　ｉｎ　ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｗｏｍｅｎ　ｗｉｔｈ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ　ｍｅｔａ－ｎａａｌｙｓｉｓ｝Ｊ１　ｈａｔ　ＪＣｈｎＰｒａｃｔ，２０１２，６６【４）：３９９－４０８　［９］ＢａｒｏｎＲＨｅｓｓｅＥ　ｕｐｄａｔｅ　ｏｎ　ｂｏｎｅ　ａｎａｂｏｌｉｃｓｉｎ　ｏｓｔｅｏｐｏｍｓｉｓｔ￣ｑｅｎｔ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ，　ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓ，ｎａｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ［］ＪＪＣｌｉｎＥｎｄｏｅｒｉｎｏｌＭｅｌａｂ，２０１２．１０７（２）：３１１－３２５．　［ｔｏ］ＨｏｔｗｉｔｚＭＪ，ＴｅｄｅｓｃｏＭＢ，Ｇａｒｃｉａ－ＯｃａｎａＡ，ｅｌａｔ．Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｆｏｒ　ｈｔｅ　ｒｔｅａｍａｅｎｔ　ｏｆｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ｄｅｆｉｎｉｎｇ　ｈｔｅ　ｍａｘｉｍａｌ　ｔｏｌｅｒａｂｌｅ　ｄｏｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２０１０，１０５（３）：１２７１０—１２７８７．　［１１】Ｖｅｒｈａａｒ　ＨＪ，Ｌｅｍｓ　ｗＦ　ＰＴＨ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｎａｄ　ｏｓｔｏｅｐｏｒｏｔｉｃ　ｆｒａｃｔｕｒｅｓ叽．Ｅｘｐｅｒｔ　ｏｐｉｎ　Ｂｉｏｌ　ｈＴｅｒ，２０１０，１　ｏ（９）：１３８７—１３９４．　［１２］Ｈａｎ　ＳＬ，Ｗａｎ　ＳＬ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｅｒｉｐａｍｔｉｄｅ　ｏｎｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｙｔａｎｄｆｒａｃｔｕｒｅｉｎ　ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ｍｅｔａ－ｎａａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｃｏｎ￣ｏｌｌｅｄ￣ａｌｓ［］Ｊ　ＩｎｔＪＣｌｉｎＰｒａｃｔ，２０１２，６６【２）：１９９－２０９．　［１３］ＫｈｏｎｇＴＰ，ｄｅ＂ＣｉｒｅｓＥＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ　ＪＳ，ｅｌａ１．ＰｏｔｎｅｔｉａｌＩｍｐａｃｔｏｆＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ　Ｕｓｅ　ｏｎｔｈｅＲａｔｅ　ｏｆＨｉｐ　Ｆｒａｃｔｕｒｅｓｉｎ　ＦｉｖｅＬａｒｇｅ　ＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｕｎｔｒｉｅｓａｎｄｔｈｅ　ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ［Ｊ］ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２０１２，９１（１）：２４－３１．　［１４］Ｍａｇｕ　ＮＫ，Ｓｉｎｇｈ　Ｒ　Ｓｈａｒｍａ　Ａ　ｅｔ　ａｌ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｐａｕｗｅｌｓ　ｉｎｔｅｒｔｒｏｃｈａｎｔｅｒｉｃ　ｏｓｔｏｅｔｏｍｙｉｎｎｅｇｌｅｃｔｅｄ￣ｍｏｍｌｎｅｃｋｆｒａｃｔｕｒｅｓｉｎ　ｃＮｌｄｒｎｅ：ａ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ１０　ｃａｓｅｓ　ｆｏｌｌｏｗｅｄｆｏｒａｍｉｎｉｍｕｍｏｆ５ｙｅａｒｓ［Ｊ］．ＪＯｒｔｈｏｐＴｒａｕｍａ，２００７，２１（４）：２３７－２４３．　［１５】Ｋｈａｎ　ＡＺ，Ｐａｒｋｅｒ　ＭＪ．Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｓｌｉｄｉｎｇ　ｈｉｐ　ｓｃｒｅｗ　ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ［］ＪＨｉｐ　Ｉｎｔ，２０１２．２２【２）：２１４－２１７．　收稿日期：２０１３．１．２Ｏ　接受日期：２０１３－２－２３　２ｏｌ３年第１ｏ卷第５期药品评价２１