(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 107286132 A(43)申请公布日 2017.10.24
(21)申请号 201710387658.6(22)申请日 2017.05.27
(71)申请人 宁波智锐新材料有限公司
地址 315040 浙江省宁波市高新区凌云路
1177号3幢4层北(72)发明人 苏晓波 龚明明 石海涛 (74)专利代理机构 中国有色金属工业专利中心
11028
代理人 范威 李子健(51)Int.Cl.
C07D 401/04(2006.01)
权利要求书1页 说明书5页
(54)发明名称
一种用于新烟草碱的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种新烟草碱的制备方法，步骤包括：(1)3‐氨甲基吡啶和二苯甲酮反应得到中间体1；(2)中间体1与顺式‐1，4‐二氯‐2‐丁烯合成中间体2；(3)中间体2与Boc酸酐反应得到中间体3；(4)中间体3再脱Boc基团得到中间体4，得到新烟草碱产品。采用本方法制备得到的新烟草碱收率高、纯度高、质量好。
CN 107286132 ACN 107286132 A
权 利 要 求 书
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1.一种新烟草碱的制备方法，所述新烟草碱结构式如下：
其特征在于，所述制备方法步骤包括：(1)3‐氨甲基吡啶和
二苯甲酮反应得到中间体1；(2)中间体1与顺式‐1，4‐二氯‐2‐丁烯合成中间体2；(3)中间体2与Boc酸酐反应得到中间体3；(4)中间体3脱Boc基团，得到新烟草碱产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)将3‐氨基甲基吡啶置于反应瓶中，加入甲苯搅拌溶解；然后再加入二苯甲酮、对甲苯磺酸水合物，加热至回流，分水器分水4h，TLC监控反应完全，将溶剂旋干，采用硅胶柱层析纯化，得到中间体1；其中，3‐氨甲基吡啶与二苯甲酮按摩尔比1：1～1：1.5，甲苯与3‐氨甲基吡啶的体积质量比按照ml/g计为6‐12：1，对甲苯磺酸水合物与3‐氨基吡啶按质量比为0.1—0.3：1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)硅胶柱层析纯化采用石油醚PE、乙酸乙酯EA按体积比即PE:EA＝5：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)将中间体1置于三口瓶中，抽真空换氮气3次，然后加入四氢呋喃THF，冷却降温至‐78℃，滴加二异丙基氨基锂LDA，保温反应30min；自然升温至‐45℃时，滴加顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯，然后升温到室温，搅拌8‐12h，TCL监控反应完全，将反应液倒入1200ml‐2000ml 10％盐酸溶液进行淬灭，搅拌30min，乙醚萃取杂质；用40％氢氧化钾溶液调节ph＝12，再用三氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离提纯,得到中间体2；所述中间体1、顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯、二异丙基氨基锂LDA摩尔比为1：1～3：0.6～1.2；THF与中间体1的体积质量比按照ml/g计为3.0‐5.0：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)向中间体2中加入四氢呋喃、碳酸钠水溶液；所述中间体2、四氢呋喃、碳酸钠水溶液固液比按g/ml/ml计为1：3‐6：6.0‐12；在冰浴条件下滴加二碳酸二叔丁酯简称Boc酸酐，其中，Boc酸酐与中间体2按质量比1～5.0：1；滴加完毕后，氮气保护反应时间8‐12h；加水和乙酸乙酯萃取3次；然后有机相用盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析分离提纯，得到中间体3。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)采用硅胶柱层析分离提纯时，石油醚PE、乙酸乙酯EA按体积比为5:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)将中间体3置于单口瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷DCM搅拌，二氯甲烷DCM与中间体3的体积质量比按ml/g计为5.5‐8.5：1，冰盐浴下，滴加三氟乙酸，三氟乙酸与中间体3按质量比1.0～5.0：1，滴加完毕后，反应时间8‐12h；旋干溶剂，加水，在冰盐浴下，加入饱和氢氧化钾调节PH＝12，二氯甲烷萃取3次；然后有机相用盐水洗，采用无水硫酸钠干燥，旋干，抽真空，得到新烟草碱产品。
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CN 107286132 A
说 明 书
一种用于新烟草碱的制备方法
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技术领域
[0001]本发明涉及有机化合物的技术领域，具体涉及一种用于新烟草碱的制备方法。背景技术
[0002]新烟碱类杀虫剂的发展是农用化学品发展的里程碑。新烟碱类杀虫剂，与传统类杀虫剂如有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类、有机氯类没有交互抗性、卓越的杀虫活动，并因为其具有独特新颖的作用方式，良好的根部吸收内吸收，低哺乳动物毒性，高效、广谱和对环境相容性好等特点，对非靶标生物和环境的较低风险而迅速发展，现在全球销售额近20亿美元，占全球杀虫剂市场份额17％。含氮杂环化合物因具有广泛的生物活性和药用价值而备受重视，而在许多品种除草剂，杀虫剂，植物生长调节剂和药物及医药中间体得到成功的开发和应用。目前，新烟草碱所采用制备方法：其一，以吡啶为原料在LiAlH4作用下反应得到新烟草碱，该方法不但反应时间长，反应机理复杂，副产物多，而且收率低。其二，以3‐氨基甲基吡啶和二苯甲酮亚胺为原料的路线进行合成，反应复杂，收率低。其三，以3‐氨甲基吡啶为原料，以苯为溶剂，合成新烟草碱，该方法毒性大且收率较低。发明内容
[0003]针对上述已有技术存在的不足，本发明提供一种改进的新烟草碱的制备方法，采用本方法制备得到的新烟草碱纯度高。
[0004]本发明就是通过以下技术方案实现的。[0005]一种新烟草碱的制备方法，所述新烟草碱结构式如下：
[0006]其特征在于，所述制备方法步骤包括：(1)3‐氨甲基吡
啶和二苯甲酮反应得到中间体1；(2)中间体1与顺式‐1，4‐二氯‐2‐丁烯合成中间体2；(3)中间体2与Boc酸酐反应得到中间体3；(4)中间体3脱Boc基团，得到新烟草碱产品。[0007]根据上述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)将3‐氨基甲基吡啶置于反应瓶中，加入甲苯搅拌溶解；然后再加入二苯甲酮、对甲苯磺酸水合物，加热至回流，分水器分水4h，TLC监控反应完全，将溶剂旋干，采用硅胶柱层析纯化，得到中间体1；其中，3‐氨甲基吡啶与二苯甲酮按摩尔比1：1～1：1.5，甲苯与3‐氨甲基吡啶的体积质量比按照ml/g计为6‐12：1，对甲苯磺酸水合物与3‐氨基吡啶按质量比为0.1—0.3：1。[0008]根据上述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)硅胶柱层析纯化采用石油醚PE、乙酸乙酯EA按体积比即PE:EA＝5：1。
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CN 107286132 A[0009]
说 明 书
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根据上述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)将中间体1置于三口瓶中，抽真空
换氮气3次，然后加入四氢呋喃THF，冷却降温至‐78℃，滴加二异丙基氨基锂LDA，保温反应30min；自然升温至‐45℃时，滴加顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯，然后升温到室温，搅拌8‐12h，TCL监控反应完全，将反应液倒入1200ml‐2000ml10％盐酸溶液进行淬灭，搅拌30min，乙醚萃取杂质；用40％氢氧化钾溶液调节ph＝12，再用三氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离提纯，得到中间体2；所述中间体1、顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯、二异丙基氨基锂LDA摩尔比为1：(1～3)：(0.6～1.2)；THF与中间体1的体积质量比按照ml/g计为3.0‐5.0：1。
[0010]根据上述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)向中间体2中加入四氢呋喃(简称：THF)、碳酸钠水溶液；所述中间体2、四氢呋喃、碳酸钠水溶液固液比按g/ml/ml计为1：(3‐6)：(6.0‐12)；在冰浴条件下滴加二碳酸二叔丁酯(简称：Boc酸酐)，其中，Boc酸酐与中间体2按质量比(1‐5.0)：1；滴加完毕后，氮气保护反应时间8‐12h；加水和乙酸乙酯萃取3次；然后有机相用盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析分离提纯，得到中间体3。
[0011]根据上述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)采用硅胶柱层析分离提纯时，石油醚PE、乙酸乙酯EA按体积比为5:1。[0012]根据上述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)将中间体3置于单口瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷DCM搅拌，二氯甲烷DCM与中间体3的体积质量比按ml/g计为5.5‐8.5：1，冰盐浴下，滴加三氟乙酸，三氟乙酸与中间体3按质量比(1.0‐5.0)：1，滴加完毕后，反应时间8‐12h；旋干溶剂，加水，在冰盐浴下，加入饱和氢氧化钾调节PH＝12，二氯甲烷萃取3次；然后有机相用盐水洗，采用无水硫酸钠干燥，旋干，抽真空，得到新烟草碱产品。[0013]本发明的有益技术效果，本发明提供了一种新烟草碱的制备方法，采用本方法制备得到的产品收率高，纯度高，质量好。具体实施方式
[0014]下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。[0015]一种新烟草碱的制备方法，所述新烟草碱结构式如下：
[0016]步骤包括：(1)3‐氨甲基吡啶和二苯甲酮反应得到中
间体1；(2)中间体1与顺式‐1，4‐二氯‐2‐丁烯合成中间体2；(3)中间体2与二碳酸二叔丁酯(简称：Boc酸酐)反应得到中间体3；(4)中间体3脱Boc基团，即得到新烟草碱产品。[0017]具体地，步骤(1)将3‐氨基甲基吡啶置于反应瓶中，加入甲苯搅拌溶解；然后再加入二苯甲酮，对甲苯磺酸水合物，加热至回流，分水器分水4h，TLC(薄层色谱法)监控反应完全，反应完毕后，将溶剂旋干，采用硅胶柱层析纯化(石油醚PE、乙酸乙酯EA按体积比即PE:
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说 明 书
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EA＝5：1)，得到中间体1；其中，3‐氨甲基吡啶与二苯甲酮按摩尔比1：1～1：1.5，甲苯作为反应介质和分水剂，对甲苯磺酸作为催化剂，甲苯与3‐氨甲基吡啶的体积质量比按照ml/g计为6‐12：1，对甲苯磺酸水合物与3‐氨基吡啶按质量比为0.1—0.3：1。[0018]步骤(2)将中间体1置于三口瓶中，抽真空换氮气3次，然后加入四氢呋喃THF，开始冷却降温至‐78℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA)，保温反应30min；自然升温，等升温至‐45℃时，滴加顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯，然后升温到室温，搅拌8‐12h，TCL监控反应完全；反应完毕后，将反应液倒入1200ml‐2000ml 10％盐酸溶液进行淬灭，搅拌30min，乙醚萃取杂质；用40％氢氧化钾溶液调节ph＝12，再用三氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷DCM:甲醇MeOH＝10:1(体积比))，得到中间体2；所述中间体1、顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯、二异丙基氨基锂(LDA)摩尔比为1：(1～3)：(0.6～1.2)；其中，采用四氢呋喃(简称：THF)作溶剂，THF与中间体1的体积质量比按照ml/g计为3.0‐5.0：1。
[0019]步骤(3)向中间体2中加入四氢呋喃(THF)、碳酸钠水溶液，中间体2、四氢呋喃、碳酸钠水溶液固液比按g/ml/ml计为1：(3‐6)：(6.0‐12)；在冰浴条件下缓慢滴加Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)，其中，Boc酸酐与中间体2按质量比1‐5.0：1，滴加完毕后，氮气保护反应时间8‐12h；反应完毕后，加水和乙酸乙酯萃取3次；然后有机相用盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析分离提纯，其中，石油醚PE:乙酸乙酯EA＝5:1(体积比)，得到中间体3；
[0020]步骤(4)将中间体3置于单口瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷DCM搅拌，二氯甲烷DCM与中间体3的体积质量比按ml/g计为5.5‐8.5：1，冰盐浴下，缓慢滴加三氟乙酸，三氟乙酸与中间体3按质量比1.0‐5.0：1；滴加完毕后，反应时间8‐12h；反应完毕后，旋干溶剂，加水，冰盐浴下，加入饱和氢氧化钾调节PH＝12，二氯甲烷萃取3次；然后有机相用盐水洗，采用无水硫酸钠干燥，旋干，抽真空，得到新烟草碱产品。
[0021]
[0022][0023][0024]
实施例1
(1)中间体1的制备称取3‐氨基甲基吡啶540.0g置于10L的反应瓶中，加入5L甲苯搅拌溶解；然后再加
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说 明 书
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入二苯甲酮910.0g，对甲苯磺酸水合物100.0g，加热至回流，分水器分水4h，TLC监控反应完全。反应完毕后，将溶剂旋干，粗品硅胶层析柱纯化(PE:EA＝5：1)，得到中间体1。[0025](2)中间体2的制备
[0026]称取中间体1(544.7g)置于5L三口瓶中，抽真空置换氮气3次，然后加THF 2.5L；开始冷却降温至‐78℃，开始缓慢滴加LDA 900ml，滴加完毕后，保温反应30min。然后，自然升温，当升温至‐45℃时，滴加顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯250.0g。滴加完毕后，升温到室温，搅拌8h，TLC监控反应完全。反应完毕后，将反应液倒入1500ml 10％的盐酸溶液进行淬灭，搅拌30min；乙醚萃取杂质；用40％氢氧化钾溶液调节PH＝12，再用三氯甲烷(500*3)萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶层析柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到中间体2。[0027](3)中间体3的制备
[0028]称取中间体2(565.0g)，加入THF 2.5L，碳酸钠水溶液5L；在冰浴条件下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯1160.0g；滴加完毕后，氮气保护反应12h。反应完毕后，加水和乙酸乙酯萃取3次；然后有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品755.0g。然后用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝5:1)；得到中间体3。[0029](4)最终产品的制备
[0030]称取中间体3(605.0g)置于5L单口瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷DCM 3.5L搅拌，冰盐浴下，缓慢滴加三氟乙酸1390.0g，滴加完毕后，反应12h。反应完毕后，旋干溶剂，加水，冰盐浴下，用饱和氢氧化钾调节PH＝12，二氯甲烷萃取3次；然后有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，抽真空，得到最终产品325g。检测分析：MS分析结果为：m/z＝161.41[M+H]+。HNMR表征结果(400MHz，CDCl3)化学位移(δ)：8.57(d，1H，J＝2.1Hz，ArH)，8.47(dd，1H，J＝3.6，3.9Hz，ArH)，7.67(dt，1H，J＝1.6，7.8Hz，ArH)，7.24(ddd，1H，J＝4.6，5.1，8.7Hz，ArH)，5.88(m，2H，—CH CH—)，3.96(t，1H，J＝5.2Hz，NCHAr)，3.47(bd，1H，J＝5.0Hz，NCH2)，3.42(bd，1H，J＝1.0Hz，NCH2)，2.12(m，2H，—CHCH2CH)，1.99(s，1H，NH)。[0031]实施例2[0032](1)中间体1的制备[0033]称取3‐氨基甲基吡啶648.8g置于10L的反应瓶中，加入6L甲苯搅拌溶解；然后再加入二苯甲酮1093.3g，对甲苯磺酸水合物228.3g，加热至回流，分水器分水4h，TLC监控反应完全。反应完毕后，将溶剂旋干，粗品硅胶层析柱纯化(PE:EA＝5：1)，得到中间体1。[0034](2)中间体2的制备
[0035]称取中间体1(817.0g)置于10L三口瓶中，抽真空置换氮气3次，然后加THF 4.0L；开始冷却降温至‐78℃，开始缓慢滴加LDA 1200ml，滴加完毕后，保温反应30min。然后，自然升温，当升温至‐45℃时，滴加顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯375.0g。滴加完毕后，升温到室温，搅拌12h，TLC监控反应完全。反应完毕后，将反应液倒入2000ml 10％的盐酸溶液进行淬灭，搅拌30min；乙醚萃取杂质；用40％氢氧化钾溶液调节PH＝12，再用三氯甲烷(500*3)萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶层析柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到中间体2。[0036](3)中间体3的制备
[0037]称取中间体2(477.0g)，加入THF 2.0L，碳酸钠水溶液5L；在冰浴条件下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯654.8g；滴加完毕后，氮气保护反应8h。反应完毕后，加水乙酸乙酯萃取3次；然后有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品648.0g。然后用硅胶柱层析
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说 明 书
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分离提纯(PE:EA＝5:1)；得到中间体3。[0038](4)最终产品的制备
[0039]称取中间体3(777.5g)置于10L单口瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷DCM5.0L搅拌，冰盐浴下，缓慢滴加三氟乙酸2736.5g，滴加完毕后，反应过夜。反应完毕后，旋干溶剂，加水，冰盐浴下，用饱和氢氧化钾调节PH＝12，二氯甲烷萃取3次；然后有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，抽真空，得到最终产品420g。[0040]实施例3[0041](1)中间体1的制备[0042]称取3‐氨基甲基吡啶432.0g置于10L的反应瓶中，加入5L甲苯搅拌溶解；然后再加入二苯甲酮728.0g，对甲苯磺酸水合物80.0g，加热至回流，分水器分水4h，TLC监控反应完全。反应完毕后，将溶剂旋干，粗品硅胶层析柱纯化(PE:EA＝5：1)，得到中间体1。[0043](2)中间体2的制备
[0044]称取中间体1(435.8g)置于5L三口瓶中，抽真空置换氮气3次，然后加THF 2L；开始冷却降温至‐78℃，开始缓慢滴加LDA 800ml，滴加完毕后，保温反应30min。然后，自然升温，当升温至‐45℃时，滴加顺式1，4‐二氯‐2‐丁烯200.0g。滴加完毕后，升温到室温，搅拌10h，TLC监控反应完全。反应完毕后，将反应液倒入1200ml 10％的盐酸溶液进行淬灭，搅拌30min；乙醚萃取杂质；用40％氢氧化钾溶液调节PH＝12，再用三氯甲烷(500*3)萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶层析柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到中间体2。[0045](3)中间体3的制备
[0046]称取中间体2(452.0g)，加入THF 2.0L，碳酸钠水溶液4L；在冰浴条件下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯928.0g；滴加完毕后，氮气保护反应10h。反应完毕后，加水乙酸乙酯萃取3次；然后有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品600.0g。然后用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝5:1)；得到中间体3。[0047](4)最终产品的制备
[0048]称取中间体3(484.0g)置于5L单口瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷DCM 3.0L搅拌，冰盐浴下，缓慢滴加三氟乙酸1112.0g，滴加完毕后，反应12h。反应完毕后，旋干溶剂，加水，冰盐浴下，用饱和氢氧化钾调节PH＝12，二氯甲烷萃取3次；然后有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，抽真空，得到最终产品268g。
[0049]以上所述的仅是本发明的较佳实施例，并不局限本发明。应当指出对于本领域的普通技术人员来说，在本发明所提供的技术启示下，还可以做出其它等同改进，均可以实现本发明的目的，都应视为本发明的保护范围。
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