５６４ ＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｔｉｎｅ Ｃｈ／ｎａ，Ａｕｇ．２００８，Ｖｏ／．３，Ｎｏ．４ 白酶（ｃａｓｐａｓｅ）前体和凋亡诱导因子（ＡＩＦ）等。线粒体外膜的 通透性较大，外膜含电压依赖的阴离子通道（ＶＤＡＣ）或孔蛋白 （ｐｏｉｌｕ），而其内膜通透性小，内膜上存在ＡＴＰ酶和呼吸链等分 子，这些分子形成横跨内膜内负外正的电化学梯度，即线粒体 跨膜电位Ａａｔｔｍ。当线粒体受到一定的刺激时，诱导细胞色素Ｃ Ｈ ０ 积累是Ａｓ：０，诱导细胞凋亡途径中的早期事件，Ｈ ０：可 能在Ａｓ，０ 诱导肿瘤细胞凋亡途径中扮演类似第二信使的作 用。 １．３上调ｂａｘ基因表达，下调ｂｃｌ－２基因表达一般认为ｂａｘ 通过提高线粒体的外膜通透性，使线粒体中的高分子量的促凋 ＡＩＦ或第二个线粒体来源的胱氨酸酶激 等从线粒体释放到胞浆，在ＡＴＰ／ｄＡＴＰ存在的情况下，细胞色 亡因子（如细胞色素Ｃ，ＡＢＬＯ）释放出来而 素Ｃ结合到凋亡蛋白酶活化因子１（Ａｐａｆ－１）的Ｃ端色氨酸／天 活剂／低等电点ＩＡＰ直接结合蛋白（Ｓｍａｃ／ＤＩｌ－２ 冬氨酸（ＷＤ）重复序列，然后通过Ａｐａｆ－１氨基端的胱天蛋白酶 行使其促凋亡功能的。在内质网（ＥＲ）上和线粒体膜上的ｂｅｏｎｌｙ蛋白或其他相 募集域（ＣＡＲＤ）与胱天蛋白酶原（ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ）－９原域的ＣＡＲＤ 样生存因子可通过扣押ｂａｘ样蛋白及ＢＨ３一之间的蛋白一蛋白相互作用，募集胞质中的ｐｍｃ￣ｓｅ－９，活化 ｃａｓｐａｓｅ－９和下游的ｃａｓｐａｓｅ－３、ｃａｓｐａｓｅ－６、ｃａｓｐａｓｅ－７等成员，启动 ｃａｓｐａｓｅ级联反应，导致凋亡发生…。 １．１ 与蛋白质和氨基酸分子中的巯基结合砷是一种细胞原 浆毒，可以和巯基结合，影响和改变多种含巯基蛋白的活性。 邓志华等 认为砷与蛋白质和氨基酸分子中的巯基具有较强 的亲和性，能影响巯基酶的活性；或直接与蛋白质的巯基结合， 使蛋白质灭活，引起细胞代谢异常，发生细胞凋亡。线粒体作 为细胞内能量代谢主要场所的细胞器，含有大量的巯基酶系 统，如丙酮酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶等。更为重 要的是，线粒体膜通透性转运孔（ＭＰＴ）由一组蛋白复合体组 成，包括：胞质的己糖激酶、线粒体外膜的外周酞嗪受体 （ＰＢＲ）、内膜的腺苷酸转运蛋白（ＡＮＴ）及基质的亲环蛋白（ｃｙ— ｃｌｏｐｈｉｌｉｎ）Ｄ。其中ＡＮＴ的基质面含相邻巯基，这使得线粒体成 为砷剂作用较敏感的细胞器。三价砷与ＡＮＴ相邻巯基交联 后，可导致线粒体膜通透性转运孔（ＭＰＴ）开放，继而线粒体跨 膜电位下降，促凋亡因子细胞色素Ｃ自线粒体释放人胞浆启动 ｃａｓｐａｓｅ级联反应，导致凋亡。刘骏达等 用Ａｓ：０，作用于肝癌 细胞，分１２、２４、４８ ｈ ３个时间段及不同的浓度作用于肝癌细胞 株，观察不同浓度和作用时间的Ａｓ：０ 对细胞内△１王，ｍ的影响， 各时间段给药组的△ ｍ均明显低于无给药的对照组，而且 △ ｍ的降低幅度随药物浓度和作用时间的增加而逐步下降。 １．２改变细胞内氧化还原状态反应性氧类（ＲＯＳ）是活泼的 氧自由基和具有氧自由基反应的其他含氧物质的总称。活性 氧包括超氧阴离子自由基（Ｏ：一）、羟自由基（ＯＨ）、单态氧（Ｏ ） 和过氧化氢（Ｈ２Ｏ：）等氧自由基。生理状态下，机体需要不断 地产生自由基参与正常代谢过程，多余的自由基可及时地被清 除，其产生与清除处于动态平衡。活性氧有很强的氧化活性， 可造成生物大分子的的氧化损伤。氧化损伤被认为在Ａｓ，Ｏ 诱导的细胞凋亡过程起重要作用 。］。Ｕ等 认为ＲＯＳ主要 由线粒体产生，可被Ａｓ：Ｏ，增高，过高的ＲＯＳ氧化线粒体磷脂 膜，降低线粒体跨膜电位Ａａｔ，ｍ，启动线粒体／细胞色素Ｃ介导 凋亡。Ｌｕ等 认为由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （ＮＡＤＰＨ）、硫氧还蛋白还原酶（ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）、硫氧还 蛋白（ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ）组成的硫氧还蛋白体系是一组重要的调节细 胞氧化还原环境的含巯基的电子供应体系，Ａｓ：０，抗人乳腺癌 细胞ＭＣＦ－７的生长是通过不可逆地抑制硫氧还蛋白还原酶活 性引起硫氧还蛋白氧化而导致的凋亡。曹娟等“叫认为Ａｓ：Ｏ， 诱导人乳头瘤病毒（ＨＰＶ）阳性官颈癌细胞株ＨｅＬａ和ＨＰＶ阴 性胰腺癌细胞株ＡｓＰＣ一１凋亡与细胞内的Ｈ：０ 水平改变有关， 关蛋白来阻断凋亡信号。陈洪等” 认为三氧化二砷下调ｂｃｌ－２ 基因表达和上调ｂａｘ基因表达可能是诱导肝癌细胞凋亡的分 子机制之一。李江涛等 认为以ｂｅｌ－２为中心的凋亡调控系 统与Ａｓ ０ 诱导人肝癌细胞株ＢＥＬ￣４０２凋亡无关，ｂａｘ基因表 达的上调对Ａ Ｏ 诱导人肝癌细胞株凋亡起重要作用。宁燕 等¨ 研究三氧化二砷（Ａｓ：Ｏ，）诱导人卵巢癌细胞ＳＫＯＶ３、３ＡＯ 凋亡中发现，Ｂｃｌ－２蛋白表达的抑制是Ａｓ：Ｏ，诱导细胞凋亡的 重要环节，表明Ａｓ：Ｏ 诱导ｂｃｌ－２家族各基因在肿瘤细胞中表达 存在一定差异性。 ２ 死亡受体介导的凋亡通路 “死亡受体通路”是由胞外肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）超家族的 死亡配体，如ＴＮ凡、ＦａｓＬ／ＣＤ９５Ｌ、肿瘤坏死因子样凋亡的微弱 诱导剂（ＴＷＥＡＫ）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ） 引发的。这些配体和相关的细胞表面的死亡受体（分别是 ＴＮＦ，Ｆ￣／ＣＤ９５，ＤＲ３，ＤＲ４／ＤＲ５）结合，使受体三聚化并激活， 三聚化的死亡受体由死亡域（ＤＤ）募集衔接蛋白如ＴＮＦ受体相 关的死亡域（ＴＲＡＤＤ）／或Ｆａｓ相关的死亡域（ＦＡＤＤ）。衔接蛋 白通过死亡效应域（ＤＥＤ）与ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－８形成一个超分子复合 物，称为死亡诱导信号复合物（ＤＩＳＣ）。Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－８具有弱的 催化活性，在ＤＩＳＣ中局部浓度升高，可发生自我剪接并活化。 活化的的ｃａｓｐａｓｅ－８释放到胞质中启动ｃａｓｐａｓｅ的级联反应，激 活下游的效应ｃａｓｐａｓｅ导致凋亡。魏玲等 观察到Ａｓ：０，诱 导人肝癌细胞株ＢＥＬ７４０２、人乳腺癌细胞系ＭＣＦ－７凋亡过程中 可上调Ｆａｓ基因表达，提示Ｆａｓ参与的死亡受体通路可能参与 Ａｓ：Ｏ 诱导某些细胞株凋亡过程。 ３影响有丝分裂原激活的蛋白激酶（ＭＡＰＫｓ）信号通路 蛋白激酶家族一有丝分裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉ— ｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫｓ）是一系列丝氨酸／苏氨酸激酶，可 磷酸化其它细胞质蛋白，并从胞浆移位至细胞核而调节转录因 子的活性，ＭＡＰＫｓ级联反应包括三个细胞内蛋白激酶激活的序 贯步骤ＭＡＰＫＫＫ—ＭＡＰＫＫ—ＭＡＰＫ。现在在哺乳动物中已鉴 定出ＭＡＰＫ的亚型有：细胞外信号调节蛋白激酶（ＥＲＫ）、ｃ－Ｊｕｎ 氨基末端激酶／应激激活的蛋白激酶（ＪＮＫ／ＳＡＰＫ）、Ｐ３８和 ＥＲＫＳ／大丝裂素活化蛋白激酶１（ＢＭＫ１）。ＭＡＰＫｓ信号通路不 仅参与调节胚胎发育、细胞分化和细胞增殖，也参与调节细胞 凋亡。Ｄａｖｉｓｏｎ等 用Ａｓ：Ｏ 处理急性早幼粒白血病耐药株 ＮＢ４发现耐药株的ＪＮＫ激活明显少于非耐药株，应用ＪＮＫ抑 制剂明显降低细胞对Ａｓ：Ｏ，诱导凋亡的反应，认为ＪＮＫ激活是 Ａｓ Ｏ 诱导ＮｔＭ细胞凋亡重要途径。李航宇等Ⅲ 研究发现 Ａｓ２Ｏ 作用于肝癌细胞株ＨｅｐＧ２细胞１０ ｍｉｎ后，ｐ－ＭＥＫ４和 维普资讯 http://www.cqvip.com
内斟 ２００８年８月 第３卷第４期 ５６５ ｐ－ＪＮＫ蛋白表达开始增加，２０ ｍｉｎ达到高峰，３０ ｍｉｎ开始减少， 靶点的复杂过程，细胞内信号转导又是多通路、多环节、多层次 同，Ａｓ：Ｏ，诱导某一种肿瘤细胞的凋亡的各种转导途径及各途 且不同的肿瘤细胞转导通路不完全相 总ＪＮＫ蛋白的含量无明显改变。２４ ｈ后出现凋亡的标志：活化 和高度复杂的可控过程，的ｃａｓｐａｓｅ－３和活化的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（ＰＡＲＰ），用特 异性ＪＮＫ抑制剂ＳＰ６００１２５预处理ＨｅｐＧ２细胞株后，可以明显 径之间的相互作用的具体分子机制还不清楚。（２）目前对 化或抑制，而转录因子活化或抑制后引起何种基因蛋白表达的 增强或减弱，与何种蛋白之间相互作用引起肿瘤细胞的凋亡的 ：Ｏ，诱导各种肿瘤细胞凋亡机制主要研究各种转录因子的活 减少ｃａｓｐａｓｅ－３和ＰＡＲＰ的活化，表明ＪＮＫ信号转导通路参与了 ＡｓＡｓ：Ｏ，诱导的ＨｅｐＧ２凋亡反应，并位于ｃｍｐｍｅ－３的上游。Ｇｉ— ａｆｉｓ等 用Ａｓ Ｏ 处理慢性髓细胞性白血病白血病细胞株ＫＴ一 １和急性早幼粒细胞性白血病细胞株ＮＢ－４时都有Ｍｋｋ３和 具体调控机制还不十分清楚。 Ｍｋｋ６和下游ｐ３８的活化，而用ｐ３８抑制剂ＳＢ２０３５８０处理ＫＴ一１ 和ＮＢ－４细胞后，增强ＪＮＫ通路的激活，增强Ａ％Ｏ，诱导的细胞 凋亡，证实ｐ３８通路的激活在Ａｓ Ｏ，诱导的的细胞凋亡中起负 反馈调节作用。 ４抑制ＮＦ—ＫＢ活性 核转录因子ＮＦ—ＫＢ首先从Ｂ淋巴细胞核抽提物中检出，是 与免疫球蛋白重链和Ｋ轻链基因增强子序列特异结合的核蛋 白因子，它能与多种细胞基因的启动子和增强子序列特异性结 合，促进转录和表达，参与众多与免疫、炎症和应激反应有关的 基因转录，也参与细胞增殖和凋亡过程。ＩＫＢ是一个分子量为 ３６ｋＤａ的阻遏蛋白，在静息状态下与ＮＦ—ＫＢ形成三聚复合物掩 敝ＮＦ—ＫＢ核定位信号，当细胞受到ＮＦ—ＫＢ激活剂刺激时，胞浆 中ＮＦ．ＫＢ三聚体中的ＩＫＢ中的Ｎ端调节区的ｓｅｒ３２／３６磷酸化， 从三聚体中解离出来，活化的ＮＦ—ＫＢ从胞浆易位至细胞核内与 ＫＢ序列结合发挥转录调节作用。Ｋｅｒｂａｕｙ等 认为在ＴＮＦｃｔ 存在条件下Ａｓ：Ｏ，也能抑制正常骨髓、原发性ＭＤＳ和髓细胞 性白血病细胞株ＭＬ１，下调ＮＦ—ＫＢ依赖的抗凋亡蛋白。Ｍａｔｈａｓ 等 发现ＮＦ—ＫＢ在霍奇金ＲＳ（ＨＲＳ）细胞中暂时升高ＮＦ．ＫＢ— ｐ６５，保护细胞免于凋亡，Ａｓ：Ｏ，能迅速降低ＩＫＢ激酶（ＩＫＫ）含 量和抑制ＩＫＢ活性，降低ＮＦ—ＫＢ向核内易位而诱导其凋亡。王 德林等 认为Ａ％Ｏ 可能通过降低ＮＦ—ＫＢ ｐ６５基因表达和 ＮＦ—ＫＢ ＤＮＡ结合活性，有效抑制ＮＦ—ＫＢ的功能和信号转导，从 而改变ＮＦ—ＫＢ相关靶基因的转录，达到抑制肾癌细胞株７８６－０ 的增殖和诱导其凋亡的作用。 ５抑制信号的转录和活化因子（ＳＴＡＴ Ｊ 信号的转录和活化因子（ＳＴＡＴ）蛋白家族是一族ＤＮＡ结 合蛋白，它们与酪氨酸磷酸化信号通路耦联发挥转录调控作 用。目前在哺乳动物中已鉴定出ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、 ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、ＳＴＡＴ６等７个亚型，参与细胞生长、细 胞凋亡、血管生成、免疫监视等方面。Ｗｅｔｚｌｅｒ等 认为Ａｓ Ｏ 通过显著抑制蛋白酪氨酸激酶（Ｅｌ＇Ｋｓ：ＦＬＴ３，ＺＮＦ１９８／ＦＧＦＲ１， ＢＣＲ／ＡＢＬ）活性，选择性地减少ＳＴＡＴｓ的磷酸化，抑制ＳＴＡＴｓ （ＳＴＡＴ３，ＳＴＡＴ５）活化，从而引起人红白血病细胞株ＨＥＬ和肝 癌细胞株ＨｅｐＧ２凋亡，而ＳＴＡＴｓ总量没有明显变化。 ６问题和展望 目前有关Ａｓ：Ｏ，诱导肿瘤凋亡的体内外研究已初步阐明 Ａｓ。Ｏ，诱导肿瘤细胞诱亡的途径和分子机制，为临床应用 Ａｓ：Ｏ，治疗肿瘤和开发抗肿瘤的新药及新的治疗方法提供强有 力的理论基础。但是同时也存在着一些需要解决的问题：（１） 目前的研究主要是针对Ａｓ：Ｏ，对某一典型肿瘤细胞作某一转 导途径的研究，而肿瘤Ａｓ２Ｏ，诱导肿瘤细胞凋亡是多路径、多 参 考文献 ［１］黄文林，朱孝峰，王小宁，等．信号转导［Ｍ］．北京：人民卫生出版 社，２００５：３４８～３４９． ［２］ 邓志华，蔡洪培，李石，等．三氧化二砷对正常肝细胞及肝癌细胞 株的影响［Ｊ］．中华消化杂志，１９９９，１９（４）：２２７～２２９． ［３］ＭｉｌｌｅｒＷＨ Ｊｒ，ＳｃｈｉｐｐｅｒＨＭ，ｌｅｅ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆａｃｔｉｏｎ ｏｆｉｌｌ＇－ ｓｅｎｉｅ ｔｒｉｏｘｉｄｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，６２（１４）：３８９３～３９０３． ［４］刘骏达，郭光华，荆绪斌，等．三氧化二砷对肝癌Ｍａｈｌａｖｕ细胞内 线粒体跨膜电位的影响［Ｊ］．中国中西医结合消化杂志，２００６，１４ （１）：２３～２９． ［５］ｕｕ Ｌ，Ｔｒｉｍａｒｅｈｉ ＪＲ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ａｒｓｅｎｉｃ・ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ａｔｔｉｒｔｉｏｎ，ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ａｐｖｐ— ｔｓｅｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（３４）：３１９９８～３２００４． ［６］Ｙａｎｇ Ｊ，Ｌｉ Ｈ，Ｃｈｅｎ ＹＹ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａｒｓｅｎｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｖｉａ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ－ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｕａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ， ２００４，３７（１２）：２０２７～２０４１． ［７］Ｙｉ Ｊ，Ｙａｎｇ Ｊ，Ｈｅ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｍｅｄｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｒｓｅｎｉｃ ｔｉｒｏｘｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｓｅｉｓ ｖｉａ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，６４（１）：１０８～１１６． ［８］ｕ ＪＪ，Ｔａｎｇ Ｑ，Ｌｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ａ￣ｐｌｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｓｅｎｉｃ ｔｉｒｏｘｉｄｅ ｎａｄ ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ，２００６，２７（８）： １０７８～ｌ０８４． ［９］Ｌｕ Ｊ，Ｃｈｅｗ ＥＨ，Ｈｏｌｍｇｒｅｎ Ａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｉｏｒｄｅｏｘｉｎ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｓ ａ ｂａ－ ｓｉｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ［Ｊ］．Ｐｒｃｅ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｅｉ ＵＳ Ａ，２００７，１０４（３０）：１２２８８～１２２９３． ［１Ｏ］曹娟，郑杰．Ａｓ Ｏ，诱导肿瘤细胞凋亡依赖Ｈ Ｏ 途径［Ｊ］． 中国病理生理杂志，２００６，２２（６）：１１８５～１１９０． ［１１］ 陈洪，秦叔逵，潘麒声，等．三氧化二砷抗肝癌作用的实验研 究［Ｊ］．中华肝病杂志，２０００，８（１）：２７～２９． ［１２］ 李江涛，区庆嘉，刘颖斌，等．ｂｃｌ２一ｍＲＮＡ、ｂａｘ ｍＲＮＡ表达在三氧 化二砷诱导肝癌细胞凋亡中的意义［Ｊ］．中华肝胆外科杂志， ２００３，９（４）：２１４～２１７． ［１３］宁燕，米粲．三氧化二砷诱导人卵巢癌细胞凋亡及对线粒 体的影响［Ｊ］．第三军医大学学报，２００７，２９（５）：４２５～４２７． ［１４］ 魏玲，王兴武，宋现让，等．Ａｓ Ｏ，诱导人肝癌细胞凋亡及对Ｆａ ｓ表达和钙含量的影响［Ｊ］．中国药理学通报，２００５，２１（１１）： １３９９～１４００． ［１５］ 曲志博，刘连新，陈炜，等．三氧化二砷抑制乳腺癌裸鼠移植 瘤的生长及其作用机制的探讨［Ｊ］．中国普通外科杂志，２００７， １６（１）：６５～６８． ［１６］Ｄａｉｖｅｓｎ Ｋ，Ｍａｎｎ ＫＫ，Ｗａｘｍａｎ Ｓ，ｅｔ １ａ．ＪＮＫ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ 维普资讯 http://www.cqvip.com
５６６ ＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｄｎｅ Ｃｈ／ｎａ。 ２００８，ＶａＬ３，Ⅳ０．４ 三１ ｏｆ ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅ— ｄｒｏｍｅｓ（ＭＤＳｓ）［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，（１０６）：３９１７～３９２５． ［２０］Ｍａｔｈａｓ ｓ，Ｌｉｅｔｚ Ａ，Ｊａｎｚ Ｍ，ｅｔ １ａ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ—ｋａｐｐａＢ ｅｓｅｎｓｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ａｒｓｅｎｉｃ—ｉｎｄｕｃｄ ａｅｏｐｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００３，（１０２）： １０２８—１０３４． ｍｉａ ｃｄｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３（９）：３４９６～３５０２． 李航宇，钟鑫平，隋春阳，等．ＪＮＫ／ＳＡＰＫ信号转导系统在三氧化 二砷诱导肝癌细胞凋亡中的作用【Ｊ］．世界华人消化杂志， ２００７，１５（７）：６８８～６９３． Ｇｉｌｌａｓ Ｎ，Ｋａｔｓｏｕｌｉｄｉｓ Ｅ，Ｓａｓｓａｎｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐ３８ ｍｉｔｏｇｅｎ— ［２１］ 王德林，米粲，陈在贤．Ａｓ：０，诱导人肾癌７８６－０细胞凋亡及 其分子机制的研究［Ｊ］．第三军医大学学报，２００７，２９（１７）：１６７７ ～ａｃｔｉｖａｔｄ ｐｒｅｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘ－ １６８１． ｉｄｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，６６（１３）： ６７６３～６７７１． ［２２］Ｗｅｔｚｌｅｒ Ｍ，Ｂｒａｄｙ ＭＴ，Ｔｒａｅｙ Ｅ，ｅｔ １ａ．Ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｉｘｄｅ ａｆｅｃｔｓ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ｎｄ ａｃｔａｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｔａｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｅｒｂａｎｙ ＤＭ，Ｌｅｓｎｉｋｏｖ Ｖ，Ａｂｂａｓｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．ＮＦ—ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ＦＬＩＰ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒ髑，２００６， １２（２２）：６８１７～６８２５． ＢＩＢｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ（ＡＴＯ）一ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎ－ ［文章编号］１６７３－７７６８（２００８）０４－０５６６－０３ 拉米夫定联合其他药物治疗慢性乙型肝炎近况 何源浩，刘启华，吕军影 （广西医科大学第一附属医院中医科，南宁５３００２１） ［关键词］ 乙型肝炎；慢性；药物疗法；拉米夫定；综述 【中图法分类号］Ｒ ５１２．６２ ［文献标识码］Ｂ 在我国，慢性乙型肝炎病毒表面抗原（ＨＢｓＡｇ）携带者１．２ 亿人之多，其中相当一部分患者有活跃的病毒复制和肝脏炎症 反应，而且部分患者会演进为肝硬化和或肝细胞癌 。目前我 国慢性乙型病毒性肝炎（ＣＨＢ）患者约２千万人，每年有２３．７ 万人死于乙型肝炎相关疾病，其中１５万人死于肝癌 ，对我国 ｓＡｇ转阴率依次为联合治疗组（１９．２％）＞干扰素－ ｂ（７．７％） ＞拉米夫定（４％）；抗－ＨＢｓ阳转率依次为联合组（１９．２％）＞干 扰素一 ｂ（３．８％）＞拉米夫定（０％）；血清ＡＬＴ复常率联合治 疗组（９０．４％）＞拉米夫定组（５６％）＞干扰素咀ｂ组（５０％）。 高涛等 将使用ＬＭＤ治疗８～１４月后，有可能病毒基因变异、 耐药的７７例ＣＨＢ患者，随机分３组，序贯组停用ＬＭＤ后应用 ６个月；ＬＭＤ组用ＬＭＤ治疗６个月，总疗程超过５６周。结果： ＨＢｅＡｇ阴转率：序贯组５２．３８％、联合组４６．６７％、ＬＭＤ组 １９．２３％，序贯组与联合组比ＬＭＤ组高（Ｐ＜０．０５）。ＨＢｅＡｇ未 人民身体健康和国民经济危害极大。因此２０００年我国在西安 案和诊治标准，对ＣＨＢ的研治不断深入开展。常用的药物有 拉米夫定（ＬＭＤ）、干扰素等，单用一种药物治疗有一定的效果， 全国病毒性肝炎和肝病学术会议上，修订了病毒性肝炎防治方 干扰素ｃｔ－２ａ治疗６个月；联合组用ＬＭＤ联合干扰素ｃｔ－２ａ治疗 但容易反跳和肝功能波动等。所以，目前很多医者在临床中联 合用药治疗并取得较好的效果。现就近年采用ＬＭＤ联合其他 药物治疗ＣＨＢ的概况综述如下。 转阴者的定量，序贯和联合用药组均较治疗前低，亦较单用 ＬＭＤ低。ＨＢＶ．ＤＮＡ转阴率：序贯组５７．１４％、联合组５０％，均 高于单用ＬＭＤ组的３０．６７％。ＡＬＴ复常率：序贯组６１．９％、联 １ ＬＭＤ联合西药制剂治疗ＣＨＢ 汤钰菁等 用ＬＭＤ与干扰素 －１ｂ治疗ＣＨＢ １３１例，发现 合组５３．３３％，均高于单用ＬＭＤ组的１９．２３％，差异有显著性 干扰素抗ＣＨＢ的作用位点是前基组ＲＮＡ，同时通过刺激机体 （Ｐ＜０．０１）。复发率：序贯组１８％、联合组１４％，较单用ＬＭＤ 细胞免疫而发挥抗ＨＢＶ的作用。ＬＭＤ能有效抑制ＨＢＶ聚合 ４０％低。ＹＭＤＤ变异率：序贯组０％、联合组由６４％降至 酶而且抗ＨＢＶ的作用机制各不相同且有一定互补性，干扰素 ３１．８％，单用ＬＭＤ由６５．２％增至６８．４％。认为ＬＭＤ应用一段 能刺激机体细胞免疫，有利于ＨＢＶ的完全清除，可弥补ＬＭＤ 时间后，序贯或联合应用干扰素均能有效增加ＨＢｅＡｇ血清转 阴、ＨＢＶ—ＤＮＡ转阴、ＡＬＴ复常率减少，ＹＭＤＤ变异和耐药。苏 氏等 用ＬＭＤ联合母牛分枝杆菌治疗ＣＨＢ ５４例，用ＬＭＤ片 １００ ｍｇ口服，１次／ｄ，疗程６个月，冻干用母牛分枝杆茵２２．５ 不能直接清除ＨＢＶ的缺点，证明两药联合治疗慢性乙型肝炎 有其理论依据。张氏 治疗慢性乙型肝炎１０３例，分３个组： ＬＭＤ组２５例，用ＬＭＤ １００ ｍｇ／ｄ，疗程１２个月；干扰素组２６ 例，用干扰素－ ｂ ５ ｍｕ／ｄ肌肉注射，连续５～７ ｄ后，改为５ ｍｕ， ｇ，深部肌注，１次／周，并用降酶护肝药物。结果：ＨＢｅＡｇ阴转 隔日１次，疗程６个月；联合治疗组５２例，用ＬＭＤ＝卜干扰素．０【 率３５．２％，血清转换率１８．５％，均高于单用ＬＭＤ组（３０例）的 ｂ，剂量、用法、疗程同上。结果：ＨＢＶ—ＤＮＡ阴转率依次为联合 ６．６％和６．６％，同时ＨＢＶ．ＤＮＡ阴转率也提高到７０．４％。陈簧 治疗组（９４．２％）＞拉米夫定组（８０％）＞干扰素 ｂ组 （４６．２％）；ＨＢｅＡｇ阴转率依次为联合治疗组（７８．８％）＞干扰 素 ｂ（４６．２％）＞拉米夫定（１２％）；抗一ＨＢｅ阳转率依次为联 等 用ＬＭＤ联合胸腺肽、乙肝疫苗治疗ＣＨＢ ５０例，ＬＭＤ片 １００ ｍｇ口服，１次／ｄ，乙肝疫苗１０ ｇ皮下注射，每２周１次，胸 腺肽２０ ｍｇ，肌注，隔日１次，疗程２６周，随后继续使用ＬＭＤ和 合组（７３．１％）＞干扰素一 ｂ（３８．５％）＞拉米夫定（８％）；ＨＢ— 乙肝疫苗２６周，总疗程５２周。结果：治疗后６、１２个月，及疗
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