FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则(二)

发布日期

20110531

栏目

化药药物评价>>化药质量控制

标题

FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（二）

作者

高杨

部门

化药药学二部

正文内容

按语：

美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指

导原则（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），继而于3 年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics--Questions and Answers），该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。EMEA 直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。此次将FDA的相关

指导原则翻译成中文，供业界参考研究。

本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水

平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。

限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包

装用容器密封系统指导原则--问与答，本文为第二篇。 C．为支持任何药品的初次申请而应提交的资料15

申请资料（NDA、ANDA或BLA）CMC部分中应当提供的其他资料相关的

信息和讨论请见附录E列出的指导原则。

1．说明

申报资料的CMC 部分应当提供整个容器密封系统的总体说明。此外，申请

人还应提供包装系统每个组件的以下信息：

a．产品名称、产品代码（如果有的话）、生产厂名称及地址、包装组件物理特

征（例如型号、大小、形状和颜色）。

b．组成材料（即塑料、纸、金属、玻璃、人造橡胶、涂料、粘合剂和其他此类材料）的特征性信息，即可以通过特定的特征性信息（代码名称和/或代码编号）和来源（生产厂名称）进行材料的识别16。还应提供可替代组成材料的信息。消费后回收的塑料，不能用于主包装组件的生产中，如果用于次级包装或相关配件，

则应提供该材料可用于预期用途的安全性和相容性依据。

c．申请人应当说明对包装组件进行的任何加工或处理过程（例如洗涤、覆层、

灭菌或去热原）17。

2．关于适用性的资料

a．为了确证安全性和保证质量一致性，应提供生产包装组件的每种材料完整的

化学组成。

b．应提供适当的合格性确认试验和鉴别试验的结果。应当提供试验、方法、接

受标准、标准品和充分的验证信息。

关于保护性，一般认为USP关于光透过、透湿性、微生物限度和无菌的检查（请见附录A）就足够了。USP规定的其他试验（例如透气性、溶剂泄漏，容

器完整性）也可能也是必要的。

关于安全性和相容性，对于可能与包装组件发生相互作用并把提取物带入患者体内的制剂，应当提供提取物研究/毒理学评估的报告，以说明其安全性和相容性（见表1）。对于不太可能发生相互作用的制剂，可以使用其他试验（例如USP生物反应性试验）或文献（例如合理引用21 CFR 174 - 786 项下间接食品添加剂条例）来说明安全性和相容性问题（见表2）。例如，合理引用间接食品添加

剂条例对于固体口服制剂一般就足够了。

对于性能，如果测试和接受标准与其预期目的相匹配，则USP和非USP的

功能性检查结果足以说明。

用UPS规定的测试方法，来建立组成材料或包装组件的特性检查和特征鉴

别方法，通常被认为是充分的。

对于非USP规定的测试方法，申请人应提供该测试方的依据、完整并详细地描述试验过程，并解释本试验的目的。如果USP 有相应的检查法，应提供两种种方法的对比数据。所提供的支持性数据应包括：该测试对其预期用途的适用

性及其方法学验证。

装配后容器密封系统的测试通常由申请人（或申请人委托的检测实验室）进行，并在申报资料中提供试验结果。这类测试可能包括真空泄漏试验、透湿性和

重量损失或培养基灌装试验。

单个包装组件的测试一般由组件的生产厂进行并通过DMF进行报告（请见

第V部分）。 3．关于质量控制的资料

包装组件的制造商和药品生产商共同承担保证包装组件质量的责任。上述公司应具有适当的质量控制程序，以使能生产出质量一致的组件。药品生产厂必须有包装组件和材料的入库检查程序（21 CFR 211.22、211.84和211.122）。对于大多数药品，药品生产厂可根据组件供应商的检验报告（COA）或合格证（COC）以及适当的鉴别检查，来接收每批包装组件（21 CFR 211.84（d）（3）），前提是定期验证供应商的检验数据。根据供应商的COA或COC接收包装组件，

并非适用所有情况（例如某些吸入性制剂的包装组件）。

a．申请人

申请人应提供验收包装组件的检查和方法。如果基于供应商的COA或COC放行，则应提供供应商的验证方法。供应商的COA或COC的数据应明确说明该批次符合申请人的接受标准。如果适用的话，还应包括迁移物的标准限度。 应提供包装组件的尺寸和性能标准。尺寸信息通常用详细的示意图（附有目视尺寸和公差）标注，可以通过包装组件生产厂的DMF提供。如果该包装组件

是已提供示意图的较大装置的一部分或者该组件设计上并不复杂（例如瓶盖垫

片），则没必要提供单独的示意图。 b．销售给药品生产厂的包装组件生产厂

每个向药品生产厂提供包装组件的生产厂，应提供质量控制方法，以确保每批组件的物理和化学特性一致。一般包括放行标准（和检查方法，如果适用的话）和生产工艺。如果包装组件的放行基以统计学的过程控制18，则应提供完整的过

程（包括控制标准）描述及其验证资料。

生产工艺的描述一般是概要性的，应包括生产后但装运前对包装组件进行的任何操作（例如洗涤、覆层和/灭菌）。在某些情况下，可能需要该描述更为详细

具体，并包括中间过程控制。

本部分信息可通过DMF提供（请见第V节）。 c．组成材料的生产厂，或用于生产其他包装组件的组件生产厂

包装组件生产厂的质量控制措施有时候完全或部分依赖用于制造包装组件中间体（用于生产该组件）的生产厂的质量控制程序。如果这样的话，每个与最终包装系统相关的生产厂都应提供应提供质量控制方法，以确保每批组件的物理

和化学特性一致。

每个组成材料的生产厂应提供用于维持其产品化学特性一致性的质量控制

方法。

上述信息可通过DMF提供（请见第V节）。

4．稳定性数据（与包装有关）

进行药品的稳定性试验，应采用拟定的容器密封系统。应明确每个稳定性试

验中采用的包装系统。 稳定性试验中，应监控容器密封系统不稳定的迹象。在必要时，稳定性试验方案中应包括包装系统的评价指标。即使尚未开展正式的包装系统质量试验，申请人也应调查稳定性试验中所用包装系统的任何可见变化。观测结果、调查结果和纠正措施均应列在稳定性试验报告中。如果纠正措施需要更换批准的容器密封系统，则应提交补充申请。 关于稳定性试验的指导原则，请见FDA关于提交人用药品和生物制品稳定性资料的指导原则（1987年2月）。稳定性试验的指导原则正在修订，在其终稿发布时将替代FDA原料药和药物制剂的稳定性试验（1998年6月）指导原则草案。 表3.任何药品的初次申请资料应包括的信息 描述 容器密封系统整体概述，以及： 对于每个包装组件： ● 名称，产品代码，生产商，物理特征 ● 组成材料（每个材料的名称，生产商，产品代码） ● 任何后续的加工处理过程，如有 适用性 保护性：（视具体情况，对每个组件和/或容器密封系统进行说明） ● 光照 ● 反应气体（如氧气） ● 水分透过 ● 溶剂减失或泄露 ● 微生物污染（无菌/容器完整性，生物负荷量的增加，微生物限度） ● 污物 ● 其他 安全性：（视具体情况，对每个组成材料进行说明） ● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等a的化学组成 ● 视材料的具体情况，提取物情况b 提取物研究/毒理学评估，视具体情况而定 适当的USP（美国药典）测试 合理引用间接食品添加剂法规（21CFR 174-186） ● 其他适当的研究 相容性：（视具体情况，对每个组件和/或包装系统进行说明） ● 组件/制剂相互作用，USP（美国药典）方法通常可以被接受 ● 也可能涉及到批准后的稳定性研究 性能：（对于组装后的包装系统） ● 功能性和/或药物递送，视具体情况而定 质量控对于申请人接收的每个包装组件： 制 ● 申请人的测试方法和接受标准c ● 尺寸（图纸）和性能指标 ● 监测其成分一致性的方法，视具体情况而定 针对供应商提供的每个包装组件： ● 生产商放行产品的标准限度，视具体情况而定 ● 生产工艺的概要性描述 稳定性 ● 见第III.C.4节 ab 包括任何用于包装材料生产的添加剂 见附件C的提取物研究的深入讨论。塑料的检测是针对包装组件，而非未成形的树脂。对于吹/灌/封产品，必须对成形的药品容器本身进行提取物评价。这也适用于被作为药品生产工艺一部分的容器密封系统。 c 注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。 D．吸入制剂 吸入制剂包括吸入气雾剂（定量吸入剂），吸入性溶液及混悬液、喷雾剂（经雾化器给药），吸入粉末（干粉吸入剂）；以及鼻腔喷雾剂。由于吸入制剂是供呼吸道功能异常的患者使用的，因而这类制剂的CMC部分和临床前研究须考虑其特别之处。根据这些包装组件可能与制剂或患者接触的特点，对该类制剂包装的关注程度反映在分级表中（见表1）。 关于吸入制剂批准所需提交的容器密封系统的信息，将在以下两个指导原则的最终稿中提供：定量吸入剂（MDI）和干粉吸入剂（DPI）类制剂的化学、生产和质量控制文件（1998年11月发布，译者注），以及鼻腔喷雾和吸入的溶液、混悬液和喷雾类制剂的化学、生产和控制文件，（2002年7月发布，译者注）。

E．注射剂和眼用制剂

这些制剂有一个共同的特点，即通常为溶液、乳液或混悬液，并且都应无菌。注射剂代表了一类最高风险的制剂（见表1）。其中存在的任何污染物（由于污染物与某一包装组件接触，或者由于包装系统不能提供适宜的保护）可能会迅速而且完全地进入患者的体循环。虽然通常认为眼用制剂的风险比注射剂低，但对

眼部的任何潜在危害都需引起重视。

1.注射剂

注射剂可以是以溶液、乳液、混悬液形式存在的液体，或者是需要与某种适宜的介质混合，从而得到溶液或混悬液的干燥固体。注射剂可分为：小容量注射剂（SVP），其体积小于或等于100mL；大容量注射剂（LVP），其体积大于100mL19。对于注射前必须在某种适宜的稀释液中溶解或分散的固体，稀释液可装于同一容器密封件系统中（例如：双室瓶），或者作为上市包装的一部分（例

如：包含一瓶稀释液的套装）。

小容量注射剂（SVP）可包装于一次性卡氏瓶、一次性注射器、西林瓶、安瓿或软袋中。大容量注射剂（LVP）可包装于西林瓶、软袋、玻璃瓶，或者在某

些情况下，包装于一次性注射器中。

卡氏瓶、注射器、西林瓶、安瓿瓶通常是用I 型或II 型玻璃，或者聚丙烯材料制成的。软袋通常是用多层塑料制成的。卡氏瓶、注射器、西林瓶中的胶塞和垫片，通常是用橡胶材料制成的。软袋的入口（加药口）和出口（输注口）部件

可以用塑料和/或橡胶材料制成的。软袋还可能会用到外袋，以避免溶剂的损失，

并保护软袋系统免受粗暴处置。

包装组件与制剂之间的相互作用有多种潜在的影响。由于渗透压下降，可引起溶血反应；由于杂质，可引起热原反应；由于吸附或吸收，药物的含量或者抑菌剂的浓度可能会降低。对于难溶性药物的助溶有着至关重要作用的潜溶剂系统，却也可以作为塑料添加剂的强力萃取剂。一次性注射器可由塑料、玻璃、橡胶和金属部件组成，而且与由单一材料组成的容器相比，这种多组件的结构发生

相互作用的可能性更大。

注射剂应避免微生物污染（无菌性丧失或生物负荷增加），还需要避光或者避免接触气体（例如：氧气）。液体基质的注射剂需避免溶剂损失，而无菌粉末或注射用粉末需要避免接触水汽。对于橡胶组件，能证明该组件符合USP 注射剂用橡胶密封件要求的数据，通常被认为是充分的安全性证据。对于塑料组件，进行USP 生物反应性测试得到的数据，通常被认为是充分的安全性证据。如有可能，应对制剂进行提取物研究。如果制剂基质的提取特性可以合理地推测与水的提取特性不同（例如：由于较高或较低的pH，或者由于存在助溶性辅料），那么应采用该制剂作为提取介质。如果原料药能显著地影响提取特征，则需要使用制剂作为基质进行提取物研究。如果总提取物的量远远超过用水提的提取物量，那么应进行提取物特性研究。最好进行橡胶或塑料包装组件的提取物特性定量研究，并定期与新批次的包装组件的数据进行对比。如有可能，应对提取物物进行鉴定。对于玻璃组件，按USP 容器：化学耐受性-玻璃容器试验得到的数据，通常被认为是充分的安全性和相容性证据。在某些情况下（例如：对于某些螯合

剂），玻璃包装组件还需符合额外的标准，以确保包装组件与制剂之间不存在明

显的相互作用。

注射器的性能，通常通过确定起动并保持注射器推杆活塞向底部运动所需的

力，以及确定注射器输送标示量的制剂的能力来加以说明。

2.眼用制剂

这些制剂通常以低密度聚乙烯（LDPE）瓶装溶液的形式上市销售，瓶子的瓶颈处内置滴管（有时也称为滴管瓶）；或者以金属管装软膏的形式上市销售，金属管具有眼科尖头（关于金属管的更详细论述见III.F.2 章节）。由于对塑料包装组件的稳定性方面的顾虑，一些溶液型药品会使用玻璃容器。会与金属发生反应的眼用软膏，常包装于涂有环氧树酯或聚乙烯塑料膜层的软管中。大容量眼内用溶液（冲洗用）常包装于玻璃或聚烯烃（聚乙烯和/或聚丙烯）容器中。 美国眼科学会（AAO）告知所有外用眼科药物的盖子和标签已制定统一的色码系统。申请人应遵循该系统，或者对于任何违反该系统要求的地方，均应提供充分的依据进行说明。由AAO理事会于1996年6月修订并批准的AAO色码，

列于表5。

虽然眼用制剂可认为是外用制剂（见III.F.2章节），但由于眼用制剂要求无菌（21 CFR 200.50（a）（2）），在此将其与注射剂分于同一组中，而且其描述、适用性和质量控制部分的内容通常与注射剂的要求相同。由于眼用制剂在于眼部，其相容性和安全性部分还应说明容器密封系统产生眼部刺激物质的可能

性，或者药品中引入颗粒物的可能性（见USP<771>眼用软膏剂）。

更多信息见表4。

表4.注射剂或眼用制剂应提交的信息 描述 容器密封系统整体概述，以及： 对于每个包装组件： ● 名称，产品代码，生产商，物理特征 ● 组成材料（每个材料的名称，生产商，产品代码） ● 任何后续的加工处理过程(例如，包装组件的灭菌和去热原) 适用性 保护性： (视具体情况，对每个组件和/或容器密封系统进行说明) ● 光照，如果适用 ● 反应气体（如氧气） ● 水汽透过（粉末） ● 溶剂减失（液体制剂） ● 无菌(容器完整性)或生物负荷的增加 ● 管子的密封性或泄漏检查(眼药) 安全性： (视具体情况，对每个组成材料进行说明) ● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等的化学组成.a ● 对于人造橡胶封封件：USP注射剂弹性胶塞测试 ● 对于玻璃组件: USP 容器：耐化学腐蚀性测试 - 玻璃容器 ● 对于金属管的塑料组件和涂料：USP生物反应测试 ● 如果有理由认为制剂赋形剂的提取性质与水不同 (例如由于高或低pH 或由于增溶剂)，则应将制剂作为提取介质。 ● 如果提取物的总量显著超过水提的量，则应该提供提取物特征研究。 ● 对于需经过加热灭菌的塑料或人造橡胶组件，当前通常要求使用适当的溶剂，121℃/1小时的提取物特征研究。 相容性： (视具体情况，对每个组件和/或包装系统进行说明) ● 对于金属管的涂料：涂层完整性测试 ● 对于人造橡胶组件：溶胀效应的评价 ● 对于塑料组件 (包括管涂覆)：USP 容器：理化测试 - 塑料测试 ● 对于眼用药品：微粒和眼部刺激物 ● 稳定性研究也支持相容性 性能： (对于组装后的包装系统) ● 功能性和/或药物递送 质量控制 对于申请人接收的每个包装系统： ● 申请人的测试方法和接受标准● 尺寸（图纸）和性能指标 ● 监测大多数塑料和人造橡胶组件的成分一致性 (例如推荐周期性与原始提取物特征信息进行比对) 针对供应商提供的每个包装组件： ● 生产商放行的标准限度，视具体情况而定 ● 生产工艺的描述(例如灭菌和去热原规程或验证) 稳定性 ● 见第III.C.4 节 c abc 包括任何用于包装材料生产的的添加剂 塑料的检测是针对包装组件，而非未成形的树脂。 注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。 d 见人用和兽用药品申请的无菌工艺验证提交资料要求的指导原则（1994年11月）。 表5.AAO推荐的外用眼用制剂的盖子和标签色码表 分类 抗感染药 抗炎药/甾体类 扩瞳剂和睫状肌麻痹剂 非甾体抗炎药 缩瞳药 β-受体阻断剂 肾上腺素能激动剂 (例如普罗品) 碳酸酐酶抑制剂 前列腺素类似物 a 颜色 褐色 粉红色 红色 灰色 绿色 黄色或蓝色a 黄色C 紫色 橙色 蓝玉色 Pantone?编号 467 197, 212 485C 4C 374, 362, 348 290, 281 2583 1585 326C AAO说明，随着新的药物类别的开发，将来可能会对该编码系统进行修改，即将蓝色重新指派给新的药物类别，并仍保持黄色为β阻滞剂。 F．液体基质的口服制剂和局部用制剂，以及局部给药系统 很多种制剂都属于这一类别。液相的存在意味着材料极有可能会从包装组件向药物制剂转移。与水性溶液相比，半固体制剂和透皮系统具有较高粘度，并可能会使迁移物质迁移到这些制剂中的速率减慢。 由于广泛的接触，这些制剂中的迁移物的量将主要取决于渗出材料对液体/半固体相的亲和力，而不是其迁移速率。

1.液体基质的口服制剂

典型的以液体为基质的制剂包括酏剂、乳剂、浸膏剂、流浸膏、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、醑剂、酊剂、芳香水剂，以及混悬剂。这些产品通常不是无菌的，

但需对生物负载的变化或是否存在特定的微生物进行监测。

这些制剂通常以多剂量瓶，或单剂量或一次性使用的袋子或杯子包装后上市销售。该制剂可单独使用，或先与某种相容的稀释液或分散液混合后使用。瓶子常为玻璃或塑料瓶，常有带衬垫的螺口盖，还可能具有热熔于瓶子上的防拆封签或外盖。口服固体制剂有时也可使用相同的瓶盖衬垫和内封签。袋子可为单层塑料或复合材料。瓶子和袋子还可使用由复合材料制成的外袋。单剂量杯可由金属

或塑料制成，并带有由复合材料制成的热封盖。

液体基质的口服制剂通常需要避免溶剂损失和微生物污染，某些时候还需要

避光或避免与反应性气体（例如：氧气）接触。

对于玻璃组件，能证明该组件符合USP容器：玻璃容器的数据，可作为安全性和相容性的充分证据。对于低密度聚乙烯组件，能证明该组件能符合USP容器测试的数据，通常被认为是相容性的充分证据。USP在通则中没有明确地说明聚乙烯（HDPE或LDPE）、聚丙烯（PP）或复合组件的安全性。对于液体基质的口服制剂，其塑料包装组件（例如：HDPE、LDPE、PP、复合组件）的浸出物对患者的暴露量，预期与采用相同包装材料的食品产生的浸出物对于患者的暴露量具有可比性。基于这一假设，适当地参考《间接食品添加剂法规》(美国联邦法规21 CFR 174-186)20，在该法规中规定的任何限度都被考虑到的情况下，

通常认为组成材料的安全性得到了充分证明。对于患者仅服用相对较短时间的液

体基质口服制剂（急性给药方案），上述假设一般被认为是可行的。 对于患者将长期（例如：几个月或几年（慢性给药方案））连续服用的液体基质的口服制剂，组成材料符合间接食品添加剂的要求可认为安全，这仅基于：只有当患者对萃取物的暴露量可以预期不会超过经食物途径的暴露量，或者暴露时间得到毒理学资料的支持。例如，如果制剂是水性基质，该基质中不含或几乎不含助溶剂（或者其他物质，包括活性成分在内，这些物质与水相比，更易于从塑料包装组件中萃取物质），并且符合间接食品添加剂法规的要求，通常可认为

满足安全性要求。

如果制剂含有潜溶剂（或者出于某种原因，如果预期与水相比，其可从塑料包装组件中萃取更大量的物质），那么则需要额外的萃取资料21，用以说明安全

性方面的顾虑。

对于液体基质的口服制剂，性能通常不是因素。

更多信息请参见表。

2.局部用制剂

局部用制剂包括：气雾剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、溶液剂，以及混悬剂。这些制剂通常用于局部（而不是全身）作用，而且通常用在皮肤或口腔粘膜的表面。局部用药品还包括某些鼻和耳制剂，以及某些眼用制剂。眼用制剂在III.E.2章节论述。阴道和直肠制剂如果用于局部作用，也可认为是局部用制剂。某些局部用制剂是无菌制剂，或需要进行微生物限度检查。

在这些情况下，在确定适宜的包装时，还需要进行额外的评估。

液体基质的局部用制剂通常具有液体或半固体的一致性，并以单剂量或多剂量容器包装（例如：硬质瓶或罐子、软管、或软袋）的形式上市销售。粉末制剂可装于顶部为筛形的容器上市销售。抗菌制剂可作为无菌敷料的一部分上市销售。还有许多制剂，是以压力气雾剂、手泵喷雾剂的形式上市销售的。 硬质瓶或罐子通常是由玻璃或聚丙烯材料制成的，并带有螺口盖。 相同的瓶盖垫片和内封垫有时也用于口服固体制剂的包装。

软管通常是用金属制成，或有金属内衬的低密度聚乙烯或复合材料制成。软管根据管口分为密封型和开口型。对于前者，贮存期间产品不接触管帽。软管的尺寸通常会根据目标灌装容量进行裁剪。灌装容量通常采用测定堆密度的方法进行工艺过程控制。虽然软管可能有内衬层，但通常管帽没有衬垫。铝管一般具有内衬层。管的内衬层通常为漆或虫胶，其组成应予以说明。软管以折叠或卷轧开口端的方式进行密封。折叠方式（卷缠折叠或鞍形折叠），以及任何密封剂的类型和组成，均应予以说明。如果软管材料仅通过加热即可自密封，也应予以说明。如果上市包装包括独立的涂药装置，应对其进行描述。如果涂药器是密封件的一部分，则可能会接触产品，因此，应视具体情况提供涂药器与制剂的相容性。 敷料包括装于软袋中的绷带材料（例如：USP 的吸水纱布，或USP的纱布

绷带）上的制剂。袋子应保持敷料的无菌和物理稳定性。

与吸入气雾剂不同，局部用气雾剂并非用于吸入。不需要对喷出的液滴的大小进行精确的控制，剂量通常也不用定量。可以使用喷雾器将制剂应用于皮肤（局部用气雾剂）或口腔（舌气雾剂)，并应说明喷雾器的功能性。局部用气雾剂可

为无菌产品，或者符合微生物限度的接受标准。

当局部用制剂为液体基质时，其包装系统应能阻止溶剂损失，并且视具体情况提供遮光保护。由于这些制剂在使用时可能接触到破损或者遭受其它损伤的粘膜或皮肤，因此需对这些包装组件的组成材料的安全性进行评估。对于液体和半固体制剂，在确定安全性和相容性时，采用与III.F.1章节的规定相同的资料可被接受。对于固体制剂，视具体情况参考间接食品添加剂法规，通常被认为足以证

明其安全性。 更多信息请参见表6。

3.局部给药系统

局部给药系统是一种经正常皮肤或其他体表传递药物的自成一体的独立制

剂。

USP的制剂定义了3种类型的局部给药系统：透皮、眼内、宫内。 透皮给药系统通常以胶层应用于皮肤，并将放置较长时间。眼内系统插入到下眼睑下，通常放置7天。宫内系统不使用胶粘剂放置，放置时间可长达1年。 透皮给药系统常包括外屏障层、药物贮库层（含有或不含控速膜）、压敏胶层，以及保护层。眼内给药系统通常由包含于控速膜内的药物处方组成。宫内给药系统可由浸渍活性成分的塑料材料或镀膜金属组成。为保持放入子宫后保持原位，这种系统被设计成特殊形状。上述每一种系统通常以单剂量软泡罩包装，或

者以带有预成型套或外袋的预成型托盘包装。

对局部给药系统的相容性和安全性的证明方式，应与局部用制剂相同。对于控速膜，应说明其性能和质量控制。对于每种给药系统，应制定适宜的微生物限度，并进行验证。微生物标准正在开发当中，因此对于具体的申请，应咨询相关

审评部门。 更多信息请参见表6。 表6.以液体为基质的口服和局部用制剂和局部给药系统应递交的信息 描述 容器密封系统整体概括描述，附加： 针对每个包装组件： ● 名称、产品代码、生产商、物理性质 ● 组成材料（针对每个：名称，生产商，产品代码） ● 任何附加的处理描述（例如清洗成分的程序) 保护： (对每个组分和/或容器密封系统，视具体情况而定) ● 光照 ● 反应气体（如氧气） ● 溶剂减失 ● 水分透过（液体基质的口服制剂需符合USP关于密封容器或A级容器的要求） ● 微生物污染（容器完整性，生物负荷量的增加，微生物限度，视具体情况而定） ● 软管（局部制剂）或单元剂量的容器 (液体基质的口服制剂）的密封完整性或检漏试验 安全性：（针对每个组成材料，视具体情况而定） a● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等的化学组成. ● 大多数液体为基础的口服制剂：适当参考间接食品添加剂法规 ● 对于含乙醇或助溶剂的需长期给药的液体基质的口服制剂：能够证明提取物的人体暴露后果，不比采用类似包装的食品所产生的预期后果更严重b，或者，毒理学研究显示该暴露量可以接受。 ● 对于局部用制剂（金属管具有塑料涂层的情况）和药物传递系统的塑料组件： USP容器测试 ● 对于局部给药系统：视具体情况参考间接食品添加剂法规 相容性：（针对包装系统的每个组件，视具体情况而定） c● 对于 LDPE和玻璃组件, USP 容器测试 ● 对于金属管的涂层：涂层完整性测试 性能：（针对装配好的包装系统） ● 应说明功能和/或药物释放，视具体情况而定。 针对申请人接收的每个包装组件： d● 申请人的测试和接受标准 ● 尺寸（图纸）和性能标准 ● 监测其组成一致性的方法，视具体情况而定 针对供应商提供的每个包装组件： 适用性 质量控制 ● 生产商放行产品的标准，视具体情况而定 ● 生产工艺的描述，视具体情况而定 稳定性 ● 见第III.C.4 节 a 包括任何用于包装材料生产的添加剂 b 接触食品和接触制剂(例如含水，酸性，醇或脂溶性)产生的提取物性质相似的组成材料应被认为合格。 c 塑料的检测是针对包装材料，而非未成形的树脂。 d 注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。 G．口服固体制剂和复溶的粉末 最常见的口服固体制剂为胶囊和片剂。但就本指导原则的目的而言，复溶型的口服粉末和颗粒也被归入这一组剂型进行讨论。 包装组件和口服固体制剂之间的相互作用的风险一般公认的是比较小，然而，在市售容器中被复溶的粉末，存在包装组件和复溶液体之间的相互作用的额外的可能性。和液体基质的口服制剂的组分/制剂之间的接触时间相比来说，尽管该接触时间相对较短，但是在对容器密封系统的相容性和安全性的评价中，也需要被考虑。 常见的容器密封系统为带旋拧或拔起开关的塑料瓶（通常为高密度聚乙烯），或者是软包装系统，例如小袋或泡罩包装。一种常见的密封装置为通常带衬垫和内密封圈的帽盖。如果使用了填充剂、干燥剂和其他吸水材料，也被视为内包装的组件。 泡罩包装和小袋是最常见的软包装形式。一个泡罩包装通常由封盖材料和成形膜组成。封盖材料通常为一种锻压的薄片，其中的阻挡层（如铝箔）一面有打印底漆，另一面为密封剂（如一种热封漆）。密封剂与制剂和成形膜接触。成形膜可能是一种单层膜，也可能是一种包衣膜，或者是一种锻压薄片。小袋通常是由膜或薄片在边缘经加热或粘合剂而被密封。软包装的泄露检验通常作为过程控

制的一部分被执行。

口服固体制剂通常需要避免水蒸气带来的潜在的不利影响，同样也需要避免光照和反应气体。例如，水分的存在可能会影响活性药物成分的分解速率或制剂的溶出速率，容器就应选择具备内在低水蒸气透过率的材料，容器密封系统应设置封口以保护药品。USP已经建立了三种水蒸气透过率的测试方法用于口服固体

制剂。

1．聚乙烯瓶（USP<661>）：此项试验针对采用箔层薄片进行热封的容器，因此仅针对容器的性质进行评价。以热封箔层薄片作为内密封的市售包装系统对水蒸气透过的保护水平（直至内密封被移除），预计与这项测试的结果大致相同。

接受标准请参照USP<671>。

2．一次性容器与盛装胶囊或片剂的单剂量容器（USP<671>）：此项试验测定一次性容器或单剂量容器密封系统的水蒸气透过性，并建立5种接受标准（A-E

类容器）。

3．胶囊或片剂的多剂量容器（USP<671>）：此项试验不仅适用于按医师处方单调配的多种药物的情况，同时也适用于药物生产商的容器密封系统。如果容器密封系统有内密封，测试前须移除。此项研究的结果反映了容器以及容器与密封件之间的密封性对水分透过性的影响。已经建立了2种标准物质（紧密和封闭好

的容器）的接受标准。

对于口服固体制剂，当容器密封系统的每种组成材料都能以间接食品添加剂法规作为参考，通常就足以证明其安全性。但是，对于复溶的粉末制剂，不建议仅仅以参考间接食品添加剂法规作为证明其组成材料安全性的证据。口服固体制剂和复溶型粉末与塑料和玻璃的相容性通常会在讨论是否符合USP容器测试时

提及。

USP各论中的纯棉和纯化人造丝在被用作片剂或胶囊包装中的填充剂时，通常被视为足够安全的标准品，同时有如下的附加说明：棉花不需要符合各论中对无菌，纤维长度或吸收性的要求；人造丝不需要满足各论中对纤维长度或吸收性的要求。但是，当用棉花和人造丝作为填充剂时，需提供它们的鉴别和水分测定方法及接受标准。人造丝已被发现是造成明胶胶囊和明胶包衣片溶出问题的一个潜在因素，因此在选择填充剂时需要考虑该特性22。使用其他填充剂时可能也需

要考虑适当的检测项目和接受标准。

如果使用了一种干燥剂或其他吸水材料，须提供它的组成成分（或参考适当的DMF）。其组分须在形状和/或大小方面不同于与其包装在一起的片剂或胶囊。这将有利于区分干燥剂和制剂。由于这些是按内包装组件考虑，因此须提供证明

适用性的适当的检测项目和接受标准（其他信息参见表7）。

表7.固体口服制剂和粉末通常应递交的信息

描述

容器密封系统整体概括描述，附加：

针对每个包装组件：

● 名称，产品代码，生产商 ● 组成材料

● 任何附加处理的描述

适用性 保护： (对每个组分和/或容器密封系统，视具体情况而定） ● 光照 ● 水分透过 ● 单位剂量包装的密封完整性或渗漏试验 安全性： (针对每个组成材料，视具体情况而定） a● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等的化学组成。 ● 对于片剂，胶囊和粉末，可以视具体情况递交参考间接食品添加剂法规，但是复溶型粉末可能不适用。 ● 对于人造纤维和棉花填充物， 数据来自USP 专论。对于非USP材料，应提供数据和接受标准。 ● 对于干燥剂和其它吸收材料，尺寸和形状应与制剂不同。 相容性：（针对每个组分或包装系统） b● 对于玻璃 和塑料容器, 数据来自USP 的容器测试。 性能：（针对每个组分或包装系统，视具体情况而定） ● 功能和/或药物传递，视具体情况而定 质量控制 针对申请人接收的每个包装组件： c● 申请人的检测项目和接受标准 ● 尺寸（图纸）和性能标准 ● 监测其组成一致性的方法，视具体情况而定 针对供应商提供的每个包装组件： ● 生产商放行产品的标准限度，视具体情况而定 ● 生产工艺的描述，视具体情况而定 稳定性 ● 见第III.C.4 节 a bc包括任何用于包装材料生产的的添加剂 塑料的检测是针对包装组件，而非未成形的树脂。 注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。 H．其他制剂 现行GMP 对药用压缩气体的容器密封系统的要求参见21CFR 210和211。此种剂型的包装容器由U.S.交通运输部负责监管。更多详情参见CDER发布的药用压缩气体指导原则（1989 年2 月发布） 对于上文未囊括的药品或剂型，在提交相关申请资料时，企业应该考虑到：（1）药品的给药途径和制剂的性质（例如是固体制剂还是液体基质）所导致的相容性和安全性考虑；（2）容器密封系统对制剂提供何种保护；和（3）在药品包装系统中对药品进行特殊的操作或处理所产生的潜在影响。应对每个包装组件采取质量控制措施，以确保将来生产批次的药品在安全性和质量方面保持一致。 15关于其它信息，请参阅表3。本节适用于主包装组件和为制剂提供保护或可能

存在安全问题的那些相关和次级包装组件（请参阅第III.B部分）。

16

在可能的情况下，此信息应列在申请中。作为选择，它可以列在申请中提交的

DMF文件（见第V部分）和DMF授权许可（LOA）中。LOA容许主管当局审

查支持特定申请的资料。

17

关于其它信息，请参阅FDA行业指南“人用和兽用制剂申请中致敏过程验证文

档资料要求”（1994年11月）。

18

统计学过程控制被定义为“测量和分析过程变化的统计技术的应用”。

Juran,J.M.,ed.，1988年，质量控制手册，第4版，McGraw-Hill，p.24.2。

19

本指南中使用的术语SVP和LVP，分别对应的是美国药典（USP）第23版第

1650页中定义的小容量注射剂和大容量注射剂。

20

对于间接食品添加剂的FDA法规列表，请参见附件A。

21

对于提取研究的论述，参见附件C。

22

Hartauer,K.J. et al.,“人造丝线圈对硬质明胶胶囊溶出稳定性的影响。”医药科

技，17:76-83（1993）。