Ⅰ型糖尿病病理研究进展

・２・Ｉ型糖尿病病理研究进展宋问之１’３摘要任凯２丁岩１’＋（１西安交通大学生命科学与技术学院陕西７１００４９；２西安医学院生物化学教研室陕西７１００２１；３西安交通大学电气工程学院少年班陕西７１００４９）Ｉ型糖尿病是一种自体免疫疚病，临床病理表现为免疫系统攻击并杀死全部胰岛Ｂ细胞，发病机制至今不甚明确。本文从控制细胞表面人类自细胞抗原表达和编码免疫调节所需蛋白质的两种基因座切入，选取研究中的典型示例。着重介绍ｌ型糖尿病病理研究在基因致病方面的最新进展和总体方向，总结概括研究者迄今已掌握的病理机制。关键词Ｉ型糖尿病病理人类白细胞抗原蛋白酪氨酸磷酸化酶Ｉ型糖尿病是一种自体免疫疾病，目前认为其病因是基因与环境因素相互作用，导致免疫系统攻击并杀死胰岛Ｂ细胞，体内胰岛素绝对缺乏。由于致病原因非常复杂、病理研究困难，Ｉ型糖尿病的研究进展一直较为缓慢。与此同时，患病率却在逐年上升。仅２００６年，全世界就有４４万１４岁以下的儿童被诊断出Ｉ型糖尿病，此数字还在以每年３％的速度增长。八年前，大量研究者开始尝试调节确诊患者的免疫系统以保护其胰岛８细胞…，而以此思想为指导的项目在今日的一些研究者看来已近强弩之末。除却大量的人力物力消耗之外，研究成果药物Ａｎｔｉ—ＣＤ３（ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）及ｒｉｔｕｘｉｍａｂ等在人体临床效果都不及动物实验理想，仅能短期保存患者的胰岛Ｂ细胞，且所用治疗剂量在市场化时引发副作用较多，有较严重的缺陷［２ｆ。因此，在病理机制研究尚未透彻之前急于治疗，很难得到理想的结果。八年后，研究者们分别从基因、环境、细菌致病几个方面人手重新开始病理研究。１基因因素病理研究自２００５年提出以后，全基因组关联分析（ＧＷＡＳ）自２００５年提出后，已经成为病理基因研究的重要技术之一。它通过在人类全基因组范围内找出单核苷酸多态性（ＳＮＰ，即ＤＮＡ序列上发生的单个核苷酸碱基之间的变异，且在人群中发生频率至少大于１％），并从中筛选出与疾病相关的ＳＮＰ来确立基因与疾病的关联。目前发现与Ｉ型糖尿病有直接关系的基因座已有数十种，其功能涉及控制细胞表面人类自细胞抗原（ＨＬＡ）表达和编码免疫调节所需蛋白质¨Ｊ。１．１控制ＨＬＡ表达Ｉ型糖尿病作为自体免疫疾病，患者体内Ｔ、Ｂ细胞过于活跃，后期还产生针对胰岛素的抗体，导致胰岛Ｂ细胞大规模死亡。ＨＬＡ是人类身上带有的主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）。后者通过把部分蛋白质暴露在细胞表面来实现细胞的自我识别。目前发现与Ｉ型糖尿病相关的基因都编码出现在抗原呈递细胞（Ｔ、Ｂ细胞、巨噬细胞和树突状细胞等）上的ＭＨＣｃｌａｓｓＩＩ蛋白，且主要集中编码ＨＬＡ—ＤＲ和ＤＱ两种细胞表面受体蛋白。因为ＤＲ和ＤＱ两者极为相似，故仅用ＨＬＡ—ＤＱ万方数据阐述两者致病原理。ＨＬＡ—ＤＱ蛋白的四级结构是Ｏｔ、８两条蛋白以非共价键结合构成的双体蛋白。它作为自身或外界抗原细胞的表面受体，将抗原的部分多肽呈现到细胞表面，并与ＣＩＭ＋Ｔ细胞（辅助Ｔ细胞）的表面受体结合，激活并促进免疫细胞的分化。ＣＤ４＋Ｔ细胞被激活后，进一步激活Ｂ细胞分化增殖，带动整个免疫系统工作。虽然功能结构都极为相似，但编码ＤＱ和ＤＲ两种蛋白的基因却有非常大的差别。ＨＬＡ—ＤＱ的ｄ亚基由基因座ＤＱＡｌ编码，Ｂ亚基由ＤＱＢｌ编码。ＨＬＡ—ＤＲ则复杂得多。它的ｄ亚基由基因座ＤＲＡ编码，而Ｂ亚基则由四个基因座同时控制［４｜。这四个基因座中，最多有三个会出现在同一个体中，而同一条染色体不会超过两个。其中的ＤＲＢｌ基因座较为普遍，可以编码大量功能不同的基因（ＨＬＡ—ＤＲｌ一ＤＲｌ７），而ＤＲＢ３编码ＨＬＡ—ＤＲ５２，并与特定的ＤＲＢｌ相关联。由于个体差异，Ｔ细胞与自体抗原的协同作用在人体内的实际情况要复杂得多，但研究者已确立了疾病与基因的关联。研究显示，ＨＬＡ—ＤＱ的改变确实可对Ｔ细胞的激活造成微弱的差异【５Ｉ，这种结论也被统计证实。目前已经找到的与Ｉ型糖尿病关联的人类淋巴球组织抗原复合体（位于人类六号染色体上的ＩＤ．ＤＭｌ基因的多种异体ＤＲＢｌ０４０１，ＤＲＢｌ０４０２，ＤＲＢｌ０４０５等［６，７ｊ），即ＨＬＡ复合体，恰好符合人种的整体基因差异，都主要出现在移居美国的欧洲后代和欧洲居民身上，与Ｉ型糖尿病的分布几乎完全一致。１．２编码免疫调节蛋白现如今找到的编码免疫调节蛋白的基因大多与多种自体免疫疾病有关。下面详细阐述与ＰＴＰＮ２２蛋白相关的Ｒ６２０Ｗ基因。与免疫细胞激活相关的细胞表面受体的激活过程往往与受体中酪氨酸的磷酸化造成的细胞信号通路协同作用［８］。配体与受体结合后，蛋白酪氨酸激酶（ＰＴＫ）开始大量增殖，它通过向酶和衔接子上添加磷酸基团来将其激活，以实现细胞结构和功能的改变和调节Ｔ、Ｂ细胞的分化一Ｊ。蛋白酪氨酸磷酸化酶（ｔｒｒｐ）作用恰好相反，它在相应酶和衔接子上水解磷酸基团来调节淋巴细胞的激活。ＰＴＰＮ２２是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸化酶，存在于普通免疫细胞和树突状细胞的细胞质里，功能是通过与Ｃ—ｓｒｃ酪氨酸激酶（Ｃｓｋ）协同作用，抑制淋巴细胞（ＰＴＰＮ２２仅对效应和记忆Ｔ细胞两种淋巴细胞有效）的激活ｔ９］。Ｔ细胞内ＰＴＰＮ２２失活会导致残留的Ｔ细胞抗原受体诱发酪氨酸磷酸化。大多Ｉ型糖尿病患者与常人相比，ＰＴＰＮ２２突变出多形核苷酸Ｃ１８５８Ｔ，这种变化伴随着基因座Ｒ６２０Ｗ上色氨酸被精氨酸取代口０１。可是，在研究者解释Ｒ６２０Ｗ突变的效果时，实验结果中出现了矛盾。首先，Ｒ６２０Ｗ基因突变者与普通入相比，后者身体里ＰＴＰＮ２２与Ｃｓｋ的协同作用变少¨１｜，可以推断Ｃ１８５８Ｔ与ＰＴＰＮ２２功能相反。但另一方面Ｒ６２０Ｗ似乎增强了ＰＴＰＮ２２的功效，因为不止一处记录表示，带有Ｒ６２０Ｗ突变的人比普通人Ｔ细胞抗原受体的诱发反应要少［１２，”］。另外，拥有与Ｒ６２０Ｗ等效基因Ｒ６１９Ｗ的小鼠与被敲除ＰＴＰＮ２２的小鼠一样【１４］，体内有激增的Ｔ、Ｂ细胞，树突状细胞的功能大大增强，且Ｃｓｋ与ＰＴＰＮ２２的协同作用也相应减少Ｈ５｜。这些现象目前尚没有建立解释模型。虽然现在可以下定论：ＰＴＰＮ２２和其编码基因与包括Ｉ型糖尿病在内的多种免疫疾病都有直接关系，但这项生理机制还需要进一步解释。与ＰＴＰＮ２２类似的蛋白还有ＰＴＰＮ２等，但由于ＧＷＡＳ是种统计方法，这些使蛋白功能紊乱的基因片段的出现并不能诊断此人病情，而只是显现出患病的倾向性，可以对患病可能性作最初步的粗略估计。２环境与病毒因素病理研究同卵双胞胎统计显示，当其中一个患上Ｉ型糖尿病时，另一个只有３０％一５０％的几率患病，所以环境因素很可能与Ｉ型糖尿病的病发有关，但尚未有实验直接证实。ＦａｉｒｗｅａｔｈｅｒＤ和ＲｏｓｅＮＲ等人提出Ｉ型糖尿病很可能是由病毒激发的自体免疫疾病。由于胰岛Ｂ细胞被病毒感染，Ｔ细胞才会大规模杀死它们［１６】。这种理论于上世纪末提出并引起广泛讨论，却几乎没有任何进展。３展望纵观现有研究成果，几乎所有基因关联的建立都依赖于ＧＷＡＳ技术，这种统计方法并不能让研究者了解具体的病理机制，也让针对于最新发现制药的想法变得分外艰难。但这并非只有弊端。ＧＷＡＳ将本身独立的Ｉ型糖尿病与其他自体免疫疾病重新联系起来，构成一个不可分割的整体。也许这会是研究的新切人点。如果能万方数据・３・在诸多种自体免疫疾病里排除异处，寻找到类似共有的机理，之前的劣势便会成为优势，自体免疫疾病这一医学难题将会被攻克。现在，Ｉ型糖尿病研究如同许多免疫疾病的研究一样，正处于瓶颈，还面临着没有合适动物模型这一障碍，我们期望以后的病理学研究能带来全新的理论发现、全新的方法论和全新的指导思想，把人类免疫学整体推进，走出现在的困境，让Ｉ型糖尿病患者彻底摆脱病痛。（本项目由西安交通大学“钱学森实验班、少年班课程教学改革专项项目”资助；第一作者为学生，第二、三作者为教师，宰为通讯作者）主要参考文献：［１］ＣｏｕｚｉｎＪ．２００３．Ｄｉａｂｅｔｅｓ’ＢｒａｖｅＮｅｗＷｏｒｌｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３００（５６２７）：１８６２—１８６５［２］Ｊｅａｎ—ＦｒａｎｃｏｉｓＢ．２０１１．Ａｎｔｉ—ＣＤ３ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｆｏｒｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｂｅｙｏｎｄｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｌａｎｃｅｔ。３７８（９７９０）：４５９—４６０［３］Ｗａｌｄｒｏｎ—ＬｙｎｃｈＦ，ＨｅｒｏｌｄＫＣ．２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｔｈｅｒａｐｙｔｏｐｒｅｓｅｒｖｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃｂｅｔａ—ｃｅｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ．１０（６）：４３９—４５２［４］ＭａｒｓｈＳＧ．２０１１．ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｆｏｒｆａｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅＨＬＡＳｙｓｔｅｍ．Ｔｉｓ－ｓｕｅＡｎｔｉｇｅｎｓ。７８（６）：４７４—４８１［５］ＤｅｉｔｉｋｅｒＰＲ，ＯｓＨｍａＭ，ＳｍｉｔｈＲＧ。ｅｔａ１．２００６．ＳｕｂｔｌｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎＨＬＡＤＱｈ叩１０ｔｙｐｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆＡＣｈＲａｌｐｈａ—ｃｈａｉｎｐｅｐｔｉｄｅｓｍａｙ∞伍ｃｅｔｏｍｅｄｉａｔｅｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｄｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９（４）：２７７—２８８［６］Ｃｏｎｅａｎｏｎ，Ｐ，ＲｉｃｈＳＳ，Ｎｅｐｏｍ，ＧＴ．２００９．Ｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｔｙｐｅ１Ａｄｉ—ａｂｅｔｃｓ．ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，３６０（１６）：１６４６—１６５４［７］ＥｒｌｉｃｈＨ，ＶａｌｄｅｓＡＭ，ＮｏｂｌｅＪ，ｅｔａ１．２００８．ＨＬＡＤＲ—ＤＱｈａｐｌｏ—ｔｙｐｅｓａｎｄｇｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｔｙｐｅｌｄｉａｂｅｔｅｓｒｉｓｋ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＴｙｐｅ１ＤｉａｂｅｔｅｓＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍｆａｍｉｌｉｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５７（４）：１０８４—１０９２Ｉ，ＶｅｉｌｌｅｔｔｅＡ．２０１２．Ｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｃｓｉｎｅｐｈｅｓｐｈａｔａ８ｅｓｉｎｌｙｍｐｈｏ－ｃｙｔｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ？Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３（５）：４３９—４４７ＭＳ。ＳｉｎｇｅｒＡＬ。ＫｏｒｅｔｚｋｙＧＡ．２００３．Ａｄａｐｔｏｒｓ８８ｃｅｎｔｒａｌｍｅ—ｄｉａｔｏｍｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｅｔｉｏｎｉｎｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ．ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４（２）：ｌｌＯ一１１６Ｎ，ＭｕｓｕｍｅｃｉＬ，ＡｌｏｎｓｏＡ，ｅｔａ１．２００４．Ａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｖａｒｉ．ａｎｔｏｆｌｙｍｐｈｏｉｄｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｙｐｅＩｄｉａｂｅ—ｔｅｓ．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，３６（４）：３３７～３３８Ｔ，ＣｏｎｇｉａＭ，ＭａｃｉｓＭＤ，ｅｔａ１．２００５．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ—ａｓ８０ｃｉ．ａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｉｓａｇａｉｎ—ｏｆ—ｆｕｎｃｔｉｏｎｖａｒｉａｎｔ．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ。３７（１２）：１３１７～１３１９Ｓ，ｅｔａ１．２００７．ＧｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎＰＴＰＮ２２ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｓｔｏａｌｔｅｒｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴａｎｄＢｌｙｒｅ・ｐｈｏｃｙｔｅｓ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７９（７）：４７０４－４７１０Ｊ，ＴｒｅｓｚｌＡ，ＳｖｅｅＰ，ｅｔａｌ．２００８．ＲｅｄｕｃｅｄＣＤ４＋Ｔｃｅｉｌ【８］Ｒｈｅｅ［９］Ｊｏｒｄａｎ［１０］Ｂｏｔｔｉｎｉ［１１］Ｖａｎｇ［１２］ＲｉｅｅｋＭ，ＡｒｅｃｈｉｇａＡ，Ｏｎｅｎｇｕｔ—Ｇｕｍｕｓｃｕ［１３］Ａａｍｉｓａｌｏ・４・生堑堂熬堂垫！！堡ｆ箜垫鲞２筮兰塑’胶原蛋白及其相关疾病单长民孙业盈杨军厚刘向勇武玉永（山东省滨州医学院细胞生物学教研室医学遗传学教研室２５６６０３）摘要胶原蛋白是由ａｌ、砬和ａ３三条肽链呈螺旋形缠绕而成的绳索状分子，有”种不同类型，广泛存在于皮、骨和结缔组织中。不同的胶原蛋白基因定位于不同的染色体部位，其突变可以引起脑血管和遗传疾病。关键词胶原蛋白疾病基因胶原蛋白是蛋白质的一种，英文名为Ｃｏｌｌａｇｅｎ，由希腊语演化而来，意思是可生成胶的物质。胶原蛋白异，但它们都是由三条０【肽链以右手螺旋方式形成的蛋白质，这样的三股螺旋区域被称为胶原区域。每一主要存在于人类和动物的皮、骨、软骨、牙齿、肌腱、韧带和器官中，也是结缔组织中主要的结构蛋白，起着支撑器官、保护肌体的功能。胶原蛋白是由三条肽链（ｃｔｌ、ａ２、ａ３）呈螺旋形缠绕而成的绳索状分子，共有２７种不同类型，包括纤维胶原蛋白、基膜胶原蛋白、微纤维胶原蛋白、锚定胶原蛋白、六边网状胶原蛋白、非纤维胶原蛋白、跨膜胶原蛋白、基膜胶原蛋白以及其他有特殊作用的胶原蛋白。Ｉ型胶原蛋白仅ｌ链是由ＣＯＬｌＡｌ基因编码，位于１７ｑ２１．３３，约１８ｋｂ大小，包括个“肽链在分子”结构上都是左手螺旋，三条链在氨基酸残基的相互作用下，以同一轴为中心，以右手螺旋方式形成三股螺旋。形成三股螺旋的先决条件是有大量的甘氨酸的存在，在胶原蛋白的肽链上每三个氨基酸就有一个甘氨酸，形成了三肽Ｇｌｙ—Ｘ—Ｙ的重复区域，超螺旋体中各链借助甘氨酸残基的肽链之间形成氢键交联在一起。所有的甘氨酸残基聚集在三股螺旋的中心轴上，而其他的氨基酸占据螺旋的外围位置。ｘ，Ｙ经常是脯氨酸或者羟脯氨酸，羟脯氨酸的羟基对于氢键的形成以及三股螺旋结构的稳定是必要的。同时在胶原蛋白中也含有羟赖氨酸，羟赖氨酸残基位点５１个外显子：Ｉ型胶原蛋白以链由ＣＯＬｌＡ２基因编码，位于７ｑ２２．１，约３８ｋｂ大小。ＣＯＩ．３Ａ１基因位于２ｑ３１，编码Ⅲ型胶原蛋白。人Ⅳ型胶原蛋白０ｄ，以链基因均定位于２１ｑ２２．３位点，长度都为３６ｋｂ，均由３０个外显子组成。Ⅲ型胶原蛋白∞基因定位于２ｑ３７位点上…。近年发现Ⅳ型胶原分子中还存在ａ３（１Ｖ）、还是潜在的糖基化位点，可以发生半乳糖化或葡糖半乳糖化［２｜。胶原蛋白基因表达发生改变会诱发脑血管疾病或突变胶原蛋白病，后者是由胶原蛋白分子变异引起的“（１Ｖ）和击（Ⅳ），它们是基底膜的微量成分。０【５（Ⅳ）链的基因密码定位于含Ａｌｐｏｒｔ综合征定位点的第１０号染色体上。胶原蛋白也由ｑ一氨基酸组成，氨基酸组成具有以下的特点：含有大量的甘氨酸，几乎占总体胶原蛋白氨基酸的１／３。胶原蛋白中存在羟脯氨酸和羟赖氨酸，而其他蛋白质则不存在羟赖氨酸，也很少有羟脯氨酸，胶原蛋白中脯氨酸和羟脯氨酸的含量是所有蛋白质中最高的。尽管各种胶原蛋白的结构有着很大的差遗传学疾病，又称为结缔组织病。１胶原蛋白与脑血管疾病脑中风即脑卒中，是我国仅次于心血管疾病、恶性肿瘤的第三位死亡原因，每年引起１５０万人死亡，更是导致成人残疾的第一位疾病。虽然脑卒中发病率高、致残率高、经济花费大，但其是一种可预防的疾病，已有完善的预防措施，脑卒中的遗传学研究对卒中的早期发现具有重要的临床意义。原发性脑出血是出血性卒中的主要类型，在高血压动脉粥样硬化过程中，胶原ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＬｙｐ６２０Ｔｒｐｃｈｉｌｄｒｅｎ埘ｔｈｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓｃａｒｒｙｉｎｇｔｈｅＰＴＰＮ２２／ｖａｒｉａｎｔ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，３１（１）：１３－２１Ａ．１９９９．ＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＴ—ｃｅｌｌａ沉积过少导致脑出血，过多导致脑梗死。Ｉ型胶原蛋白以链ＣＯＬｌＡ２基因ｒＳ４２５２４多态性已被证明与颅内动脉瘤的发病机制相关。颅内动脉与体内其他部位动脉相比，最显著的组织学特点是缺乏外弹力层，早已明确动脉壁结构和功能的完整性与动脉壁中细胞外基质（ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒｒａａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）关系密切。ＥＣＭ是由成纤维细胞分泌的稳定的大分子复合物，其中包含的胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白、蛋白聚糖等能使动脉壁保持一定的弹性和抗扩张性，使其ｏｒ［１４］ＣｌｏｕｔｉｅｒＪＦ，Ｖｅｉｌｌｅｔｔｅａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｃｏｍｐｌｅｘｂｅｔｗｅｅｎａｋｉｎａｓｅａｎｄａｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ—１２１ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，１８９（１）：１１１［１５］ＨａｓｅｇａｗａＫ，ＭａｒｔｉｎＦ．ＨｕａｎｇＧ，ｅｔａ１．２００４．ＰｅＳＴｄｏｍａｉｎ—ｅｎ—ｔｉｔｈｅｄｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＰｅＰ）ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｆｆｅｃｔｏｒ／ｍｅｍｏｒｙＴｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３（５６５８）：６８５～６８９［１６］ＦａｉｒｗｅａｔｈｅｒＤ，ＲｏｓｅＮＲ．２００２．Ｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ在血流冲击下仍能维持一定的形状。Ｙｏｎｅｙａｍａ等在２６０例日本动脉瘤患者中把ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ？ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３（４）：３３８—３４０◇万方数据Ⅰ型糖尿病病理研究进展

作者：作者单位：

宋问之， 任凯， 丁岩

宋问之(西安交通大学生命科学与技术学院 陕西710049;西安交通大学电气工程学院少年班 陕西710049)， 任凯(西安医学院生物化学教研室 陕西710021)， 丁岩(西安交通大学生命科学与技术学院 陕西710049)

生物学教学

Biology Teaching2013,38(4)

刊名：英文刊名：年，卷(期)：

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