鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗进展

・综述・多重耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗进展颜崇兵（综述）【摘要】龚小慧（审校）近年来随着广谱抗生素的大量使用，多重耐药细菌、甚至是泛耐药及全耐药细菌不断产生。ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕ．鲍曼不动杆菌是一种常见的条件致病菌，目前多重耐药鲍曼不动杆菌（ｍｕｌｆｉｄｍｇ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍａｎｎｉｉ，ＭＤＲＡＢ）的院内感染已成为最为棘手的问题之一。ＭＤＲＡＢ的耐药机制主要在于产生抗菌药物灭活酶、靶位或细胞功能改变、外膜屏障及药物主动外排泵作用。治疗ＭＤＲＡＢ感染的药物包括舒巴坦制剂、碳青霉烯类、多黏菌素类、四环素类及其他药物。但是由于缺乏大规模的临床研究，目前对于ＭＤＲＡＢ的治疗尚无统一的规范，儿科的临床经验更少。【关键词】多重耐药鲍曼不动杆菌；舒巴坦；碳青霉烯；多黏菌素Ｂ；替加环素’ｎ地ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇｎ茹ｎ明ｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｌｌｄｒｕｇ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ删Ｃｈａｎｇ—ｂｉｎｇ，ＧＯＮＧＸｉａｏ—ｈｕｉ．Ｎｅｏｎａｔａｌｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００４０，ＣｈｉｎａＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＳｈａｎｇｈａｆＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｊＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉ－ａｎｌｉｂｉｏｔｉｃｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｓｅｙｅａｒｓ，ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｅｘｔｅｎ—ｓｉｖｅｌｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｅｖｅｎｐａｎｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｂａｃｔｅｒｉａａｒｉｓｅｃｏｎｓｔａｎｔｌｙ．Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉｉｓａｃｏｍｍｏｎｃｏｎ－ｄｉｔｉｏｎｅｄｐａｔｈｏｇｅｎ，ａｎｄｍｕｌｔｉｄｒｕｇ・ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ（ＭＤＲＡＢ）ｈａｓｂｅｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｔｒｉｃｋｉｅｓｔａｒｅ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｗ№ｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｎｏｓｏｃｏｍｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．田地ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＭＤＲＡＢｔｏｒ，ｃｈａｎｇｉｎｇｔａｒｇｅｔｓｉｔｅｉｃｓｔｕｄｙ，ｔｈｅｒｅｉｓｏｒｉｎｃｌｕｄｅ：ｐｒｏｄｕｃｉｎｇａｎｔｉｍｉｅｒｏｂｉａｌｉｎａｃｔｉｖａ－ｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｂａｒｒｉｅｒａｎｄｅｆｆｌｕｘｐｕｍｐ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｓｕｌｂａｅｔａｍ，ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ，ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ．ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅａｎｄｓｏｍｅｏｔｈｅｒａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓａｒｅｕｓｅｄｉｎＭＤＲＡＢｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｓｉｎｃｅｌａｃｋｉｎｇｏｆｅｘｔｅｎｓｉｖｅｄｉｎ—ｎｏｇｕｉｄｅｌｉｎｅ【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＴｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅｕｐｔｏＢＯＷ，ｔｈｅｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｓｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｌｅｓｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．Ｍｕｌｆｉｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｃｉｎｅｔｏｂａｅｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｓｕｌｂａｅｔａｍ；Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ；ＰｏｌｙｍｙｘｉｎＢ；鲍曼不动杆菌是一种常见的条件致病菌，广泛存在于自然界及医院环境中，可在住院患者的皮肤、呼吸道、胃肠道、生殖泌尿道等部位定植生长。当患者免疫力低下时，鲍曼不动杆菌可导致医院获得性肺炎、血行感染、消化道感染、泌尿系统感染、中枢感染等。而且鲍曼不动杆菌还会引起院内感染的暴发流行，有研究表明，在医务人员的手上采集到的鲍曼不动杆菌菌株与医疗污染物及院内感染患者体内采集到的菌株对细菌耐药的表型一致，因此存在医务人员的手一污染物．患者的感染途径…。随着广谱抗生素的广泛应用，鲍曼不动杆菌的耐药性逐年增加，近年来多重耐药菌株，甚至广泛耐药、全耐药菌株在各地不断出现。目前多重耐药鲍曼不动杆菌（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔ－ａｎｔａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ，ＸＤＲＡＢ）是指仅对１～２种潜在有抗不动杆菌活性的药物（替加环素、多黏菌素）敏感的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌（ｐａｎｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ，ＰＤＲＡＢ）则指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物均耐药的菌株怛Ｊ。１鲍曼不动杆菌的主要耐药机制１．１产生抗菌药物灭活酶鲍曼不动杆菌可以通过产生各种抗菌药物灭活酶，使得抗菌药物对其失效，出现对抗菌药物的耐药呤娟Ｊ。１．１．１１３－内酰胺酶Ａ类为超广谱ｐ・内酰胺酶（ＥＳＢＬ），如ＴＥＭ、ＳＨＶ、ＶＥＢ、ＰＥＲ、ＣＴＸ－Ｍ等，常由质粒介导，使鲍曼不动杆菌对青霉素和头孢菌素以及单环菌素耐药，但对头霉素、碳青霉烯类及酶抑制剂敏感。Ｂ类为金属Ｂ一内酰胺酶，对Ｂ－内酰胺抗生素具有广泛的水解作用，如水解青霉素类、头孢菌素类及碳青霉烯类等，能被金属螯合剂依地酸（ＥＤＴＡ）抑制，但不能被ｐ一内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦或三唑巴坦抑制。主要有ＶＩＭ、ＩＭＰ和ＳＩＭ型３类，是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制ｂａｕｍａｎｎｉｉ，ＭＤＲＡＢ）是指对以下五类抗菌药物至少三类耐药的菌株：抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有ｐ一内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。广泛耐药鲍曼不动杆菌（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４４０８．２０１３．０４．０１５作者单位：２０００４０上海市儿童医院上海交通大学附属儿童医院新生儿科万方数据圄匿』Ｌ抖堂苤盍垫！！生！旦簋塑鲞箜璺翅丛！壁堂塑：堕！！Ｑ！！：∑！！：塑：！堕：堡之一。Ｃ类为ＡｍｐＣ酶，也称ＡＤＣ３－内酰胺酶，携带该酶的菌株对广谱青霉素类及头孢菌素类耐药，但对碳青霉烯类及头孢吡肟仍敏感。其中ＡＤＣ－３０、ＡＤＣ－５１、ＡＤＣ－５３表达的菌株对头孢菌素最小抑菌浓度（ＭＩＣ）值更高，因此证实ＡｍｐＣ酶与ＭＤＲＡＢ的耐药相关Ｈ１。Ｄ类为苯唑西林水解酶（ｏｘａｃｉｌｌｉｎａｓｅ，ＯＸＡ），可水解碳青霉烯类抗生素。其中ＯＸＡ－５１基因是鲍曼不动杆菌惟一天然携带的基因，被认为是该菌的标志性基因。国外有利用ＰＣＲ技术的研究表明在所有对碳青霉烯类耐药的菌株均有ＯＸＡ－５１基因的表达，部分同时存在ＯＸＡ－２３和（或）ＯＸＡ－４０的表达”Ｊ，而且ＯＸＡ．２３的表达对碳青霉烯耐药起重要作用一Ｊ。闫钢风等Ｍ］在ＮＩＣＵ采集的ＩＶｌＤＲＡＢ的基因型研究方面得到了类似的结论，所检测到的ＭＤＲＡＢ的ＯＸＡ－５１基因均为阳性，而ＯＸＡ－２３基因阳性率为７７％。１．１．２氨基糖苷类修饰酶由于各种修饰酶的底物不同，可导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药。如乙酰转移酶（ＡＡＣ）可使游离氨基乙酰化，使得不动杆菌属存在耐氨基糖苷类药物的作用¨０｜。另外磷酸转移酶（ＡＰＨ）可使游离羟基磷酸化；核苷转移酶（ＡＡＤ）可使游离羟基核苷酰化。１．２靶位或者细胞功能改变鲍曼不动杆菌可以通过改变抗生素作用靶位和细胞功能，导致对抗生素的耐药。细菌ＤＮＡ螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是喹诺酮类药物作用的靶点。喹诺酮耐药决定区域（ＱＲＤＲ）的ｇｙｒＡ和ｐａｒＣ基因发生突变后编码ＤＮＡ螺旋酶或拓扑异构酶结构改变，导致药物与ＤＮＡ．酶复合体的亲和力下降，形成鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物的耐药㈨。青霉素结合蛋白（ＰＢＰ）是Ｂ一内酰胺类抗生素的作用位点。当其性状及功能发生改变，降低对抗生素的亲和力时，则产生耐药。已有研究证实了ＰＢＰ的表达与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药程度相关¨２１。耐氨基糖苷药物细菌可因产生１６ＳｒＲＮＡ甲基化酶使１６ＳｒＲＮＡ甲基化（酶的编码基因包括ｒｍｔＡ、ｒｍｔＢ和ａｒｍＡ），从而保护氨基糖苷类的作用靶点细菌核糖体中３０Ｓ亚单位的１６ＳｒＲＮＡ氨基酰一ｔＲＮＡ一结合位点不被氨基糖苷类药物抑制。在对氨基糖苷类药物具有高度耐药性的菌株中，１６ＳｒＲＮＡ的表达程度较高‘１３ｌ。ｌ－３改变外膜屏障鲍曼不动杆菌可以通过改变细菌外膜屏障，降低抗生素的敏感性，导致细菌耐药。多黏菌素作为阳离子脂肽类抗生素，与脂多糖脂万方数据质Ａ阴离子位点作用，破坏细菌外膜通透屏障。因此细菌外膜屏障中脂多糖脂质Ａ的特异修饰可以导致多黏菌素耐药性。鲍曼不动杆菌可以产生ＰｍｒＡＢ和ＰｈｏＰＱ参与脂质Ａ修饰基因的表达，可导致对多黏菌素耐药。目前已证实ＰｍｒＡＢ的表达可以增加对多黏菌素的耐药，但尚有其他因素有待进一步研究㈨。外膜蛋白ＣａｒＯ有助于亚胺培南、鸟氨酸及碱性氨基酸的特异通透，外源性鸟氨酸的加入可降低细菌对亚胺培南的敏感性。１．４药物主动外排泵作用鲍曼不动杆菌的基因组富含药物主动外排泵基因，其高表达在鲍曼不动杆菌的多重耐药中发挥了重要作用，可以将进入细菌的抗生素排至菌外，降低其抗菌作用。目前药物外排泵可分为５大类，包括耐药结节化细胞分化家族（ａＮＤ）、主要易化子超家族（ＭＦＳ）、小多重耐药家族类（ＳＭＲ）、多药与毒物外排家族（ＭＡＴＥ）及ＡＴＰ偶联盒超家族（ＡＢＣ）。其中ＲＮＤ家族中由内膜转运蛋白组成三联复合体ＡｄｅＡＢＣ，最能体现有效外排药物特性，因而其介导的多重耐药性最具有临床意义。四环素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、部分ｐ一内酰胺类甚至是替加环素类都可以做为Ａｄｅ—ＡＢＣ的底物，诱导ＡｄｅＡＢＣ基因的表达，导致多重耐药性［１５］。２ＭＤＲＡＢ治疗的药物选择２．１舒巴坦制剂包括头孢哌酮舒巴坦（ｃｅｆｏｐｅｒａ－ｚｏｎｅ／ｓｕｌｂａｃｔａｍ）、氨苄西林舒巴坦（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｕｌ．ｂａｃｔａｍ）等。舒巴坦对由ｐ．内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的Ｂ一内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，因而可保护ｐ一内酰胺类抗生素免受耐药菌ｐ一内酰胺酶的水解破坏，因此两者联用时有明显的协同作用。周秀珍等¨刮研究表明近１２年来鲍曼不动杆菌的耐药率整体呈逐年上升的趋势，其中对于美罗培南和亚胺培南的耐药率上升尤为明显。而目前头孢哌酮舒巴坦相对耐药率较低，其主要原因在于舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有固有的抗菌活性，对其ＰＢＰ有抑制和杀灭作用，而且对部分对碳青霉烯类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌也有良好的抗菌活性。但单用氨苄西林舒巴坦对鲍曼不动杆菌的抗菌活性较低，目前建议联合其他抗菌药物使用¨７｜，且使用头孢哌酮舒巴坦可明显诱导ＭＤＲＡＢ的产生¨８｜。２．２碳青霉烯类包括美罗培南（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、亚胺培南（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、多尼培南（ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ）等。碳青霉烯类药物的作用机制在于通过其共价键与参与细胞壁合成的ＰＢＰ结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，起抗菌作用。由于目前ＭＤＲＡＢ的逐渐增多，碳青霉烯类的耐药率逐年增加，而且碳青霉烯类药物的使用是导致鲍曼不动杆菌耐药的危险因素¨９｜，但是对于一些药敏学测试对碳青霉烯类敏感的ＭＤＲＡＢ，仍然可以考虑使用。而有时体外抗菌活性实验结果与体内抗菌效果不一致，因此在无其他药物可以选择的情况下，仍然可以考虑使用碳青霉烯类治疗ＭＤＲＡＢ感染，但可能需要加大剂量。另外一些新型的碳青霉烯类药物，如多尼培南，在体外可呈现一定的抗鲍曼不动杆菌活性，因而可以试用。２．３多黏菌素类包括多黏菌素Ｂ（ｐｏｌｙｍｉｘｉｎＢ）、黏菌素（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）等。多黏菌素类含有带正电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜带负电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜表面积扩大，通透性增加，细胞内成分外漏，导致细菌死亡。但是由于此类药物可以造成严重的肾毒性和神经毒性，已长期不在临床使用，同时缺乏药代动力学数据。但是对于ＭＤＲＡＢ，此类药物却可能是有效的治疗药物。在目前的药物敏感度测试中，多黏菌素Ｂ的耐药率是最低的［４’６Ｊ。但也有体外活性实验表明，单用多黏菌素Ｂ治疗耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌是不合适的，仍需采取抗生素的联合治疗以达到药物的协同作用闭Ｊ。２．４四环素类包括四环素（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、米诺环素（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）以及其衍生物替加环素（ｔｉｇｅｃｙ—ｃｌｉｎｅ）等。四环素类抗生素作用机制是与核糖体３０Ｓ亚基的Ａ位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。该类药物系抑菌药，但在高浓度时，也具有杀菌作用。其中作用最强的是米诺环素。但根据目前的研究，此类药物需与其他药物（如黏菌素、舒巴坦等）联用才能取得一定的疗效。替加环素为甘氨酰环素类抗生素，其通过与核糖体３０Ｓ亚单位结合，阻止氨酰化ｔＲＮＡ分子进入核糖体Ａ位而抑制细菌蛋白质合成，为抑菌剂。其不受ｐ一内酰胺酶，靶位修复，大环内酯类外排泵或酶靶位改变等耐药机制影响。但目前针对替加环素治疗ＭＤＲＡＢ的体外活性研究以及临床研究，有效性争议较大，不同研究得出的结论也各不相同口１。引。２．５其他抗菌药物氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星、妥布霉素等）药物作用机制为作用于细菌核糖体的３０Ｓ亚单位，抑制细菌合成蛋白质。但是由于目前ＭＤＲＡＢ对该类药物存在较为广泛的耐药性，因此在治疗ＭＤＲＡＢ感染时，应联用其他抗生素。喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）主要作用机制为抑制细菌ＤＮＡ旋转酶（细菌拓扑异构酶万方数据Ⅱ）的活性，阻碍细菌ＤＮＡ的复制。由于耐药因素，目前亦需联用其他抗生素治疗ＭＤＲＡＢ感染。利福平的作用机制在于与依赖ＤＮＡ的ＲＮＡ多聚酶的Ｂ亚单位牢固结合，抑制细菌ＲＮＡ的合成，防止该酶与ＤＮＡ连接，从而阻断ＲＮＡ转录过程，使ＤＮＡ和蛋白的合成停止。由于利福平是治疗结核的主要用药之一，目前不做为治疗ＭＤＲＡＢ的常规用药。国外有在ＭＤＲＡＢ感染肺炎及脑膜炎的动物模型上研究提示单用利福平或者利福平与舒巴坦、亚胺培南等联用均有效ⅢＪ。还有一些第三、四代头孢菌素以及含Ｂ一内酰胺酶抑制剂的复合制剂如哌拉西林他唑巴坦等，在药物敏感性检测敏感的情况下，可以选用。２．６抗菌药物的联合应用目前关于ＭＤＲＡＢ的治疗尚无统一的规范，但是根据专家建议以及一些研究，可以考虑联合用药口∞１。ＭＤＲＡＢ感染：根据药敏选用头孢哌酮舒巴坦、氨苄西林舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类药物等。ＸＤＲＡＢ感染：可采用两药联合方案，甚至三药联合方案。如以舒巴坦为基础，可联合碳青霉烯、多黏菌素Ｅ、氨基糖苷类等。其中舒巴坦与美罗培南联用有协同、部分协同及相加作用心６｜。多黏菌素Ｅ可联合碳青霉烯使用。如替加环素为基础，可联用舒巴坦、碳青霉烯、多黏菌素、喹诺酮及氨基糖苷类。三联用药可采用碳青霉烯＋舒巴坦＋多西环素、利福平＋多黏菌素＋亚胺培南。ＰＤＲＡＢ感染：常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗。由于目前缺少大规模的随机对照试验，因此上述方案还需进一步临床实践观察疗效。３儿科治疗ＭＩ）ＲＡＢ的药物选择在儿科，鲍曼不动杆菌的治疗经验更少。由于鲍曼不动杆菌是一种常见的条件致病菌，可在患儿的皮肤、呼吸道、胃肠道、生殖泌尿道等部位定植生长，因此对于鲍曼不动杆菌阳性的病例，首先需要鉴别是致病菌还是定植菌。判断鲍曼不动杆菌肺部感染，除了发热、白细胞和（或）中性粒细胞升高、Ｃ反应蛋白升高等，还应参考是否存在与肺炎相符的临床症状、体征及影像学改变，宿主是否存在基础疾病、免疫缺陷以及其余相关危险因素，是否病情好转后反复且时间上与鲍曼不动杆菌的出现相符，通过标本的采集方法、质量、细菌浓度等评价阳性结果的临床意义，多次培养阳性且鲍曼不动杆菌呈优势生长嵋１。如果考虑为定植菌，不需要给予特定的抗生素治疗。但是作为致病菌时，则应考虑给予适当的合理的治・３８４・国匠』Ｌ越堂塞壶！Ｑ！！生！旦筮箜鲞筮垒期丛！幽丝：也１２Ｑ！≥ｔｙ盟：箜ｔ！垃：璺疗。根据我院ＰＩＣＵ的鲍曼不动杆菌耐药性分析旧¨，耐药率相对偏低的是头孢哌酮舒巴坦，阿米卡星以及环丙沙星。另外目前在成年人方面研究较多的多黏菌素，替加环素等由于未作分析，因此其耐药性尚无法得知。除了头孢哌酮舒巴坦常用于儿科外，另外两者由于作为氨基糖苷类及喹诺酮类药物，因其不良反应较大，在儿科临床上使用较少。目前国内儿科治疗ＭＤＲＡＢ感染仍然以舒巴坦制剂及碳青霉烯类为主，使用其他抗生素治疗的鲜有报道。我科在使用头孢哌酮舒巴坦联合氨苄西林舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染上亦取得了不错的疗效，且安全性良好。国际上在儿科方面关于鲍曼不动杆菌感染采取治疗的文献亦不多，虽然有研究在ＰＩＣＵ使用黏菌素治疗ＭＤＲＡＢ感染上取得的不错的效果，且药物的耐受性良好啪’，但安全性仍有待进一步证实。４结语由于机械通气、侵人性操作以及广谱抗生素的应用是院内感染鲍曼不动杆菌的危险因素，因此应该坚决实施无菌操作和感染控制规范，注意手卫生及适时的接触隔离。目前ＭＤＲＡＢ感染逐年增加，但是对于其治疗仍有争议。特别在于儿科，一些抗生素的使用尚需谨慎。参考文献［１］ＫｏｎｇＢＨ，ＨａｎｉｆａｈＹＡ，ＹｕｓｏｆＭＹ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｐｒｏｆｉｌｉｎｇａｎｄｇｅｎｏｍｉｃｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉｉｓｏｌａｔｅｓｆｒｏｍａｔｅａｃｈｉｎｇｈｏｓｐｉｔａｌｉｎＭａｌａｙｓｉａ．ＪｐｎＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１１，６４（４）：３３７－３柏．［２］刘春峰．鲍曼不动杆菌感染的诊断与防治．中国小儿急救医学，２０１２。１９（４）：３３７－３４０．［３］凌保东．鲍曼不动杆菌抗生素多重耐药性：耐药机制与感染治疗对策．中国抗生素杂志，２０１０，３５（４）：２４１－２５４．［４］杜坤，应春妹，汪雅萍，等．上海地区四家医院鲍曼不动杆菌产Ｂ－内酰胺酶研究．检验医学，２０１２，２７（２）：１０３．１０９．［５］ＡｎｔｏｎＹＰ，ＨａｒａｌｄＳ，ＤａｖｉｄＬＰ．Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ：ｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆａｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｐａｔｈｏｇｅｎ．ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＲｅｖ，２００８，２１（３）：５３８—５８２．［６］日钢风，曹云，瞿涤，等．新生儿重症监护病房多重耐药鲍曼不动杆菌Ｂ－内酰胺酶的基因型．中华围产医学杂志，２０１ｌ，１４（５）：２５７－２６０［７］Ｒｏｄｒｌｇｕｅｚ—ＭａｒｔｆｎｅｚＪＭ，ＰｏｉｒｅｌＬ。ＮｏｒｄｍａｎｎＰ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｆｕｎｃ・ｔｉｏｎａｌｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｏｆＡｍｐＣ・ｔｙｐｅＢ—ｌａｃｔａｍａｓｃｓｆｒｏｍＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｎｍａｎｎｉｉ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎ估Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１０，５４（１１）：４９３０—４９３３．［８］ＮｏｗａｋＰ，ＰａｌｕｃｈｏｗｓｋａＰ，ＢｕｄａｋＡ，戡ａ１．ＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｂｌａＯＸＡｇｅｎｅｓａｍｏｎｇｃａｒｂａｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉｎｏｓｏｏｏ＿ｍｉａｌｓｕｍｎｓｉｎＰｏｌａｎｄ．ＮｅｗＭｉｅｒｏｂｉｏｌ，２０１２，３５（３）：３１７－３２５．［９］ＭａｍｍｉｎａＣ，ＰａｌｍａＤＭ，ＢｏｎｕｒａＣ，ｅｔａ１．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｏｎａｌｉ－ｔｙｏｆｃａｒｂａｐｅｎｅｍ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉｆｒｏｍａｌｌｉｎｔｅｎ—ｆｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔｉｎＰａｌｅｒｍｏＩｔａｌｙ．ＢＭＣＲｅｓＮｏｔｅｓ，２０１２，２０（５）：３６５．［１０］ＤｏｉＹ，ＷａｃｈｉｎｏＪ，ＹａｍａｎｅＫ，ｅｔａ１．Ｓｐｒｅａｄｏｆｎｏｖｅｌａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｅａａｃ（６＂）－ｌａｄａｍｏｎｇＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｉｓｏｌａｔｅｓｉｎＪａｐａｎ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４，４８（６）：２０７５－２０８０．万方数据［１１］“ｕＹＨ。ＫｕｏＳＣ。ＬｅｅＹＴ。ｃｔａ１．Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｏｆｑｕｉｎｏｌｏ－舱ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎｓｉｎＧｙｒＡａｎｄＰａｒＣａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｑｕｉｎｏｌｏｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉａｎｄＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｇｅｎｏｒｎｉｃｓｐｅｃｉｅｓ１３ＴＵ．ＪＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｍｍｕｎｏｌＩｎｆｅｃｔ。２０１２，４５（２）：１０８—１１２．［１２］ＶａｓｈｉｓｔＪ，ＴｉｗａｒｉＶ，ＤａｓＲ，ｅｔａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ－ｔｅｉｎｓ（ＰＢＰｓ）ｉｎｅａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ．ｈｉｄｉ・跚ＪＭｅｄＲｅｓ。２０１ｌ，１３３：３３２－３３８．［１３］ＫａｒａｂＮ，ＨａｌｄｏｒｓｅｎＢ，ＨｅｒｍａｎｓｅｎＮＯ，ｅｔａ１．ＥｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆＯＸＡ・ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ－ａｎｄ１６ＳｒＲＮＡｍｅｔｈｙｌａｓｅ—ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｌｏｎｅｓｏｆＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉｉｎＮｏｒｗａｙ．ＪＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｉ．２０１１．６０（４）：５１５－５２１．［１４］ＡｄａｍｓＭＤ，ＮｉｃｋｅｌＧＣ，ＢａｊａｋｓｏｕｚｕｉａｎＳ，ｅｔａ１．ＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｃｏｌｉｓｔｉｎｉｎＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＰｍｒＡＢｔｗｏ・ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｙｓｔｅｍ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００９，５３（９）：３６２８－３６３４．［１５］ＷｉｅｃｚｏｒｅｋＰ，ＳａｃｈａＰ，ＨａｕｓｅｈｉｌｄＴ，ｅｔａ１．ＭｕｉｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅ—ｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ－ｔｈｅｒｏｌｅｏｆＡｄｅＡＢＣ（ＲＮＤｆａｍｉｌｙ）ｅｆｆｈｉｘｐｕｍｐｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．ＦｏｆｉａＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｂｉｏｌ，２００８，４６（３）：２５７－２６７．［１６］周秀珍，刘建华，王艳玲，等．鲍曼不动杆菌连续１２年的感染分布及耐药性动态变迁．中国临床药理学杂志，２０１ｌ，２７（１０）：７５５－７５８．［１７］ＰｕｎｐａｎｉｃｈＷ，ＭｕｎｓｒｉｃｈｏｏｍＡ，ＳｆｉｓａｒａｎｇＳ，ｅｔａ１．ＩｎＶｉｎＤａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｃｏｌｉｓｔｉｎａｎｄａｍｐｉｅｉｌｌｉｎ／ｓｕｌｂａｃｔａｍａｇａｉｎｓｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎ・ｎＪｉ．ＪＭｅｄＡｓｓｏｃｍｌａｉ．２０１１，９４（３）：９５．１００．［１８］ＷｉｅｃｚｏｒｅｋＰ，ＳａｃｈａＰ，ＯｊｄｅｎａＤ，ｅｔａ１．Ｉｎｖｉｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｄｅｖｅｌｏｐ－ｍｅｎｔｉｎＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｎｍａｎｎｉｉｔｏｓｕｌｂａｃｔａｍａｎｄｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ．ＭｅｄＤｏｓｗＭｉｋｒｏｂｉｏｌ。２０１２，６４（１）：５５－６２．［１９］王海立。隋文君，王俊瑞。等．呼吸重症监护病房患者多重耐药鲍曼不动杆菌获得性定植的危险因素分析．中华医学杂志，２０１２，９２（１４）：９６０－９６３．［２０］ＬｉｒａＴＰ，ＴａｎＴＹ，ＬｅｅＷ，ｅｔａ１．Ｉｎ・ｖｉｔｒｏａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｐｏｌｙｍｙｘｉｎＢ，ｒｉｆ－ａｍｐｉｃｉｎ，ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅａｌｏｎｅａｎｄｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｃａｘｂａｐｅｎｅｍ・ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｎｍａｎｎｉｉｉｎＳｉｎｇａｐｏｒｅ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１ｌ，２ｌ，６（４）：ｅ１８４８５．［２１］ＡｈｍｅｄＮｉｌ，ＢａｂａＫ，ＣｌａｙＣ，ｅｔａ１．Ｉｎｖｉｔｒｏａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｆｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅａ．ｇａｉｎｓｔｃｌｉｎｉｃａｌｉｓｏｌａｔｅｓｏｆｃａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎ－ｎｉｌｃｏｍｐｌｅｘｉｎＰｒｅｔｏｒｉａ，ＳｏｕｔｈＡｆｒｉｃａ．ＢＭＣＲｅｓＮｏｔｅｓ，２０１２，５（１）：２１５．［２２］ＳｈｉｎＪＡ，ＣｈａｎｇＹＳ，ＫｉｍＨＪ，ｅｔａ１．ＣｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａＵｎｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇ—－ｒｅｓｉｓｔａｎ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