银杏叶提取物应用于2型糖尿病并发症防治中的研究进展

中国药物与临床２００９年２月第９卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｈｉ（　Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２００９，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．２　・　１３５　・　银杏叶提取物应用于２型糖尿病　并发症防治中的研究进展　谭华炳贺琴赵琴　银杏叶系银杏科植物银杏的干燥叶，其性甘苦涩，具有　益心敛肺、化湿止泻、活血化瘀、通脉舒络的作用［１］。银杏叶提　取物（ｅｘｔｒａｃｔ　ｇｉｎｋｇｏ　ｂｉｌｏｂａ。ＥＧｂ）是少有的得到国际医学界公　认的中药制剂之一。医学界对ＥＧｂ的药理作用、应用于糖尿　病并发症方面进行了深入研究，现将有关进展综述如下。　１药理研究　ＥＧｂ主要药用成分为黄酮（ＦＧｂ）、萜类内酯、聚异戊烯醇　类。黄酮类又分为黄酮、双黄酮和儿茶素等３类化合物，主要　是山柰酚和槲皮素的葡萄糖鼠李糖苷。萜类内酯化合物由倍　半萜内酯和二萜内酯组成。分为银杏内酯（ｇｉｎｋｇｏｌｉｎｄｅ，Ｇ）和　白果内酯（ｂｉｌｏｂａｌｉｄｅ，ＢＢ）。Ｇ又分为Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｊ　４种亚型；ＢＢ　是银杏叶中唯一的倍半萜内酯，ＥＧｂ具有以下药理作用。　１．１抗氧化，清除自由基：氧气参与生命活动的同时也产生　氧自由基（ＯＦＲ），引起细胞损伤，导致疾病发生。ＯＦＲ包括超　氧阴离子、羟自由基（・ＯＨ）、ＮＯ自由基及过氧化氢（Ｈ：Ｏ：）和　单线态氧。ＯＦＲ和心脑血管疾病发生有关。ＦＧｂ是天然抗氧　化剂家族中的重要成员之一，体外试验证明ＥＧｂ中ＦＧｂ能清　除超氧阴离子、・ＯＨ、ＮＯ、脂质过氧化自由基等。在动物实验　模型包括缺乏低密度脂蛋白（ＬＤＬ）受体的兔和灵长类动物的　研究表明抗氧化剂可以减缓动脉粥样硬化（ＡＳ）的形成。ＧＢ　和ＢＢ也有清除ＯＦＲ的作用，但ＧＡ无此作用。离体实验中，　ＥＧｂ可清除缺血再灌注（Ｉ／Ｒ）心肌产生的ＮＯ和ＯＦＲ。ＧＡ、　ＧＢ、ＢＢ使巨噬细胞释放的ＮＯ代谢产物水平降低３０％　６５％，诱生型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）活性也相应降低，这些物质　不影响人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）中上皮型ＮＯ合酶　（ｅＮＯＳ）介导的一氧化碳生成。由内皮细胞（ＥＣ）中ｅＮＯＳ产生　的ＮＯ起血管舒张剂的作用，由ｉＮＯＳ表达增强产生的过量　的ＮＯ可能对血管壁的细胞产生细胞毒性作用，表明ＧＡ、ＧＢ　及ＢＢ能选择性抑制ｉＮＯＳ表达。ＥＧｂ中的槲皮酮通过增加　Ｅｃ中Ｃａ２＋￣度激活ＮＯ的合成和释放，引起血管舒张　。　１．２抗血小板激活因子（ＰＡＦ）：ＰＡＦ由炎症细胞、ＥＣ和ＢＰＣ　等产生，是最强的血小板聚集诱导剂。Ｇ是具有高度专属性的　天然ＰＡＦ受体拮抗剂，以ＧＢ作用最强。ＥＧｂ能拮抗ＰＡＦ引　起的血小板异常聚集和血栓形成，从而降低血液黏度。ＥＧｂ　对ＰＡＦ，二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱导的体内、体外兔血小板聚集有　抑制作用，对由花生四烯酸（ＡＡ）诱导的聚集无影响。　作者单位：４４２０００十堰，郧阳医学院附属人民医院中西医结合　科（谭华炳、贺琴）；湖北省房县人民医院检验科（赵琴）　１．３保护细胞线粒体：线粒体是最先出现损伤的部位，线粒　体膜损伤使细胞色素Ｃ及各种离子逸出线粒体之外，能量供　应减少。ＥＧｂ能在许多组织中维持线粒体的代谢，保持线粒　体的完整，并且使线粒体稳定地产生能量，改变线粒体老化　带来的形态学改变ｌ　３ｌ。　２　ＥＧｂ治疗糖尿病及其并发症的实验研究　２．１　ＥＧｂ治疗２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）的机制：胰岛素分泌不足　和（或）胰岛素抵抗是Ｔ２ＤＭ的原因。王敬等　发现ＥＧｂ可以　显著改善高脂诱导的大鼠胰岛素抵抗状态，其作用可能与调　节血脂及游离脂肪酸代谢有关。王芳等　５＿发现ＥＧｂ对糖尿病　大鼠巨噬细胞脂质过氧化有较好的拮抗作用，并能降低ＮＯ　含量。从而改善糖尿病时巨噬细胞功能：ＥＧｂ调节Ｔ２ＤＭ大鼠　肺泡巨噬细胞ＣＤ３６、过氧化物酶体增殖体激活受体　（ＰＰＡＲ￣／）基因的表达水平，是其降血脂和改善胰岛素抵抗的　机制之一。胰岛细胞的凋亡是胰岛细胞减少的原因．叶春玲等［６］　发现过氧化氢（Ｈ　Ｏ　）可诱导胰岛ＲＩＮ—ｍＢ细胞凋亡，ＥＧｂ对　Ｈ２０：诱导的ＲＩＮｍ￣细胞损伤和凋亡具有明显的保护作用。猴　头菌转化ＥＧｂ的产物能显著降低Ｔ２ＤＭ模型小鼠的血脂、血　糖和脂肪酸水平，能有效提高超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性和　增加模型小鼠的体质量　。表明猴头菌转化ＥＧｂ降血糖能力　得到了明显提高。本项研究为寻求新的中药防治Ｔ２ＤＭ的方　法，改善和提高中药药效具有参考价值。　２．２　ＥＧｂ对糖尿病致血管、脑、心、。肾、眼底、肝脏病变的影　响：糖尿病血管病变是糖尿病致死、致残的主要原因。糖尿病　血管病变发生机制复杂．是多种因素综合的结果，如糖基化　终产物（ＡＧＥＳ）、血脂异常、氧化应激，单核吞噬细胞黏附增加　等。其中ＡＧＥＳ、氧化应激增强可能是引起和加速血管病变的　关键因素之一。ＥＧｂ能降低糖尿病大鼠血脂、ＡＧＥＳ的含量，　减轻血管ＥＣ的损伤，从而延缓及改善血管病变ＩＳ］。ＥＧｂ可通　过降低糖尿病大鼠血液中葡萄糖和ＮＯ水平及睾丸组织中　ＥＴ、ＮＯ水平和一氧化氮合酶（ＮＯＳ）活性，从而减轻糖尿病对　睾丸组织所造成的损害　。　Ｔ２ＤＭ大鼠存在学习记忆能力障碍，反应性星形胶质细　胞可能参与了该障碍发生过程，ＥＧｂ通过抑制星形胶质细胞　反应性增生对Ｔ２ＤＭ大鼠学习记忆损伤起到保护作用Ｅｌ０］。学　习记忆与海马血红素加氧酶１（ＨＯ一１）表达密切相关，ＥＧｂ可　抑制海马的ＨＯ一１表达，提高Ｔ２ＤＭ大鼠的学习记忆能力…］。　海马细胞凋亡是糖尿病所致脑部损害的重要因素．ＥＧｂ可能　・１３６・　中国药物与临床２００９年２月第９卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２００９，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．２　通过上调ｂｃｌ一２来抑制细胞凋亡．而对糖尿病所致脑部损害　有保护作用＿１２］。　糖尿病视网膜病变是糖尿病致残的重要原因．ＥＧｂ通　过抑制视网膜神经节细胞的凋亡来减轻糖尿病性视网膜病　变［１３］。凋亡相关基因分为凋亡促进基因和抑制基因两种，具　代表性的分别有ｂａｘ和ｂｃｌ一２．ＦＧｂ可以影响视网膜细胞凋亡　相关基因ｂａｘ和ｂｃｌ一２表达．并由此影响糖尿病大鼠视网膜　ＤＰＮＤ患者的临床症状、神经传导速度及降低血液黏度　。　陈杭军等　发现ＥＧｂ与甲钴胺联用治疗ＤＰＮＤ比单用甲钴　胺疗效更好。林凤仙等　发现联合治疗在改善神经症状、体　征及神经传导速度方面均显著优于单用甲钴胺组，说明ＥＧｂ　与甲钻胺联合治疗ＤＰＮＤ具有较好的临床应用前景。　３．４在糖尿病肾病中的应用：ＤＮ是糖尿病常见的微血管并　发症之一，氧化应激是ＤＭ发生、发展的关键因素；肾血流动　力学变化也皋导致肾损害的一个重要因素　。杏丁注射液（银　杏叶提取制剂＋双嘧达莫）通过提高机体抗氧化酶活性从而　达到对反应氧化物（ＲＯＳ）清除，使肾小球基底膜损害降低的　目的；同时通过改善血液流变学状态，降低血黏度，减少蛋白　尿，达到对肾脏的保护作用＿３１］。叶赏和等［３２］发现ＥＧｂ不仅能　纠正脂代谢紊乱，减少尿蛋白的排出，还能改善肾功能。蒋文　细胞的凋亡＿ｌ４］。ＥＧｂ可减少糖尿病视网膜血管内皮生长因子　（ＶＥＧＦ）表达，抑制糖尿病视网膜神经节细胞凋亡ｌ１５］。　糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病最主要　的微血管病变之一。其病理学特点是以肾基底膜增厚和以肾　小球系膜区为主的细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｉｒｘ．ＥＣＭ）聚　集，导致弥漫性或结节型。肾小球硬化，出现蛋白尿、肾功能衰　竭等。ＥＧｂ可改善Ｔ２ＤＭ大鼠肾脏的超微结构和功能，机制　与降低、基质金属蛋白酶组织抑制因子（ＴＩＭＰ）一１、１Ｖ型胶原　ｍＲＮＡ表达，升高基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）一９　ｍＲＮＡ表达．阻　止ＥＣＭ的堆积有关［１６］。　功㈣发现银杏叶注射液能明显减少ＵＥＴ、ＵＡＥＲ，对早期ＤＮ　具有确切的治疗作用，且无明显不良反应。银杏叶制剂能有　效改善早期ＤＮ的尿微量白蛋白（ｕＡ）排泄率的变化，具有明　显的治疗作用：同时结合降脂、降压及保护肾脏药物进行治　疗，能增加疗效。　糖尿病对机体的损害涉及心、脑、肾、视网膜、周围神经．　肝脏是Ｔ２ＤＭ经常累及的靶器官之一。Ｆｒａｅｎｋｅ！等［”］研　究表明，糖尿病性肝病与氧化应激反应有关。ＥＧｂ对Ｔ２ＤＭ　大鼠的肝脏具有保护作用，抗脂质过氧化作用和抑制ＮＯ的　ＥＧｂ对糖尿病导致的以上病理改变均有治疗作用。未发现副　作用，值得临床推广使用。　参考文献　１　张绪国，王家宁，李建军，等．银杏叶及其制剂在心脑血管疾病　中的应用．郧阳医学院学报，２００３，２２ｆ４）：２４９—２５２．　过多产生可能在其中起重要作用［１８］。　２．３　ＥＧｂ对胰腺移植的影响：胰腺移植是治疗糖尿病胰腺功　能衰竭的有效手段。胰岛素抵抗（ＩＲ）导致细胞凋亡是造成移　植脏器丧失功能的主要原因。ＥＧｂ可能通过上调ｂｃｌ一２蛋白　表达，下调Ｂａｘ蛋白表达，对大鼠胰腺ＩＲ损伤起保护作用＿ｌ９］。　胰腺移植过程中Ｉ／Ｒ损伤可导致术后众多并发症。继发性胰　腺炎是造成移植失败的重要原因之一。ＥＧｂ可以减少大鼠　２　车舟，谭华炳，贺琴，等．银杏叶提取物药理与心血管和神经系　统实验研究进展．实用心脑肺血管病杂志。２００７，１４（４）：３３１—　３３４．　胰腺炎后肠黏膜上皮细胞凋亡现象，保护肠黏膜屏障　。　ＥＧｂ预处理可保护胰腺移植受体大鼠小肠肠黏膜屏障，降低　细菌易位率，机制可能与抗氧化、清除自由基、减少ＴＮＦ一仪　生成、减轻嗜中性粒细胞黏附与聚集、增加内源性ＮＯ的生　成有关［　。　３　ＥＧｂ临床应用研究进展　３　Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎ　Ｋ，Ｍｅｈｒａｂｉａｎ　Ｚ，Ｓｐｉｎｎｅｗｙｎ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｒｏｐｍ—　ｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｂｉｌｏｂａｌｉｄｅ，ａ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｉｎｋｇｏ　ｂｉｌｏｂａ　ｅｘｔｒａｃｔ　（ＥＧｂ７６１）ｉｎ　ｇｌｏｂａｌ　ｂｒａｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ａｎｄ　ｉｎ　ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｍ　ｈａｌ　ｄｅａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｅｈｉａｔｒｙ，２００３，３６（Ｓｕｐｐｌ　１）：￥８９．　４　王敬，宋光耀，高宇，等．银杏叶提取物对高脂饮食大鼠胰岛素　敏感性的影响．中国老年学杂志，２００７。２７（１５）：１４５５—１４５７．　５　王芳，陈筱菲，陈国荣，等．银杏叶提取物对糖尿病大鼠脂代谢　及巨噬细胞功能的影响．中国病理生理杂志，２００６，２２（１０）：　２０３６—２０３９．　３．１改善胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌：脂毒性是造成胰岛　素抵抗机制之一，银杏叶片能够调节血脂代谢，减轻脂毒性．中　西药合用组总胆固醇（ＴＣ）、甘油三脂（ＴＧ）、ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ、游　６　叶春玲，金永亮，叶开和，等．银杏叶提取物对Ｈ２０２诱导的胰　岛ＲＩＮ—ｍ　细胞凋亡的影响．中药材，２００７，３０（４）：４２４－４２８．　７　黄达明，连宾，赵杰文，等．银杏叶提取物的猴头菌转化产物降　血糖作用的研究．食品科学．２００６，２７（１２）：７１８—７２２．　８　叶春玲，庄岚，卢超霞，等．银杏叶提取物对２型糖尿病大鼠血　管病变的保护作用．中药药理与临床，２００６．２２（３）：６９—７１．　９　吴步猛，李旭升，陈三妹．等．银杏叶提取物对糖尿病大鼠血　液、睾丸组织中内皮素和一氧化氮水平的影响．温州医学院学　报，２００６，３６（４）：３３３—３３６．　离脂肪酸（ＦＦＡ）和ＴＮＦ一　均优于单纯西药组：ＦＦＡ和ＴＮＦ—ｄ　自身前后比较差异有统计学意义。中西药合用组在改善ＩＲ　方面优于单纯西药组　。ＥＧｂ通过调节血脂水平，改善老年　糖耐量减退的血糖代谢及高胰岛素血症［　３．２对血管内皮细胞（ＶＥＣ）的影响：糖尿病患者早期即存在　血管ＥＣ障碍。应用无创性超声技术观察银杏叶片对糖尿病　患者血管ＥＣ的影响，发现糖尿病患者ＶＥＣ功能不全患者经　口服银杏叶片治疗后其血管内皮依赖性舒张功能明显改善．　说明银杏叶片能明显改善血管内皮依赖性舒张功能　。ＥＧｂ　可降低血浆内皮素水平、血黏度，改善循环，而且对血压、血　糖水平有降低作用，因此对防治ＤＭ血管病变有积极意义　。　３．３糖尿病周围神经病变（ＤＰＮＤ）：银杏叶注射液可缓解　１０　林军，卫力，张锡流，等．银杏叶提取物对２型糖尿病大鼠学习　记忆及海马胶质纤维酸性蛋白表达的影响．中国临床康复，　２００６，１０（２３）：１７６－１８２．　１１　林军，韦力，梁志锋，等．银杏叶提取物对糖尿病大鼠学习、记　忆及海马血红素加氧酶１表达的影响．中华内分泌代谢杂志．　中国药物与临床２００９年２月第９卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｆｅｌ／ｒｕａｒｙ　２００９，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．２　・　１３７　・　２００６，２２（５）：４７２—４７５．　ｌ４２３－１４２６．　１２　范新蕾，徐金枝，田锋，等．银杏叶提取物对糖尿病所致脑部损　２３　严光，孙梦雯，刘美云．银杏叶提取物对老年糖耐量减退高胰　害的影响．卒中与神经疾病，２００６，１３（３）：１５５—１５８．　岛素血症及血糖代谢的影响．安徽中医学院学报，２０００，１９（４）：　１３　项楠，林晗，刘恒明，等．银杏叶提取物对糖尿病大鼠视网膜神　１４．　・　经节细胞凋亡的作用观察．医药导报，２００７，２６（１　ｏ）：１１２７—１１３０．　２４　林宁，建卫．银杏叶片对糖尿病血管内皮功能的影响．福建中　１４　何晓静，朱美玲，宋洁．银杏叶总黄酮对糖尿病大鼠视网膜细　医学院学报，２００６，１６（４）：２４—２５．　胞凋亡相关基因表达的影响．安徽医科大学学报，２００６，４１（３）：　２５　龙学全，胡文胜．银杏叶提取物对糖尿病病人血浆内皮素水平　２８３－２８５．　与血黏度的影响．辽宁中医药大学学报，２００７，９（２）：８１—８２．　１５　李才锐。孙曙光，姜德咏，等．银杏叶提取物对糖尿病视网膜病　２６　黄日材．银杏叶注射液治疗糖尿病周围神经病变临床观察．广　变的作用观察．中国中医眼科杂志，２００６，ｌ６（３）：１５３—１５６．　西医学．２００７，２９（１０）：１５２２—１５２３．　１６　陈三妹，李红，王芳．等．银杏叶提取物对２型糖尿病大鼠肾脏　２７　罗清艳．银杏叶注射液治疗糖尿病周围神经病变的临床观察．　结构和功能的影响．中国病理生理杂志，２００６，２２（８）：１６５４—　右江民族医学院学报，２００７，２９（３）：３７５—３７６．　１６５６．　２８　陈杭军，余毅，孙晓玲．银杏叶提取物联合甲钻胺治疗糖尿病　１７　Ｆｒａｅｎｋｅｌ　Ｅ，Ｌａｚｕｒｏｖａ　Ｉ，Ｆｅｈｅｒ　Ｊ．　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｌｉｐｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　周围神经病变疗效观察．中国热带医学，２００６．６（９Ｊ：１６５０—１６５１．　ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｏｒｖ　Ｈｅｔｉｌ，２００４，１４５（１２）：６１１－６１８．　２９　林风仙。刘建美．银杏叶提取物联用羟钴胺治疗糖尿病周围神　１８　王蓉蓉，谢琳，吴晓烨，等．银杏叶提取物对实验性２型糖尿病　经病变９６例临床观察．中国基层医药，２００７。ｌ４（２）：２９４—２９５．　大鼠肝脏的保护作用．中国病理生理杂志，２００７，２３（３）：５６６—　３Ｏ　张俊伟．杏丁对早期糖尿病肾病血液流变学的影响．山西医药杂　５６９．　志，２００７，３６（１）：７４—７５．　ｌ９　牛万成，李玺，周建国，等．银杏叶提取物保护胰腺缺血再灌注　３１　程晖，张丽丽，邱昌建．杏丁注射液对糖尿病肾病患者血清活　损伤作用的机制探讨．国际消化病杂志，２００６，２６（２）：１３７—１３９．　性氧水平及血液流变学指标的影响．微循环学杂志。２００６．１６　２０　张建平，许利剑，徐凛峰．等．银杏叶提取物对大鼠实验性重症　（３）：４１－４２，４４．　胰腺炎肠黏膜屏障功能的影响．江苏医药，２００４，３０（１）：ｌ８—２０．　３２　叶赏和，陈跃华，傅晓骏，等．银杏叶提取物治疗早期糖尿病肾　２１　刘小南，霍婷婷，王为忠，等．银杏叶提取物预处理对胰腺移植　病的临床观察．中国医院药学杂志，２００６，１６（９）：１１８２—１１８３．　受体大鼠小肠肠黏膜屏障的影响．中国普通外科杂志，２００６，　３３　蒋文功．银杏叶对早期糖尿病肾病患者尿内皮素的影响．医药　１５（１　ｌ１：８４０—８４４．　论坛杂志，２００７，２８（３）：７０—７１．　管弦，黄菲，吴纪祖，等．六味地黄丸银杏叶片对早期２型糖尿　（收稿日期：２００８—０８—０４）　病胰岛素抵抗与脂毒性的影响．辽宁中医杂志，２００６，３３（１１）：　・消　电・　本刊加入“万方数据——数字化期刊群＂的声明　为了实现期刊编辑、出版工作的网络化，我－Ｔ　现已入网“万方数据——数字化期－Ｔ１群”，所以。向本刊投稿　并录用的稿件文章，将一律由编辑部统一纳入“万方数据——数字化期刊群”，进入因特网提供信息服务。凡有　不同意者，请另投它刊或特别声明需另作处理。本刊所付稿酬包含刊物内容上网服务报酬．不再另付　“万方数据——数字化期刊群”是国家“九五”重点科技攻关项目。本－Ｔ　全文内容按照统一格式制作．读者　可上网查询浏览本刊内容，并征订本刊　本刊编辑部