肺癌基因突变分子靶向治疗

EMERGING TARGETED AGENTS FOR PATIENTS WITH GENETIC ALTERATIONS

Genetic Alteration (ie, Driver event) High-level MET amplification or MET exon 14 skipping mutation RET rearrangements HER2 mutations

译为中文即：

基因改变患者的靶向性药物

Available Targeted Agents with Activity Against Driver Event in Lung Cancer Crizotinib1-5 Cabozantinib6,7 Vandetanib8 Ado-trastuzumab emtansine9 基因改变（即驱动事件） 高水平MET扩增或MET外显子14跳跃突变 RET 重排 HER2 突变 肺癌驱动事件可用活性靶向剂 克唑替尼Crizotinib1-5 卡博替尼 Cabozantinib6,7 凡德他尼Vandetanib8 阿曲曲单抗 Ado-trastuzumab emtansine9 【角注原文】 1

Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol 2011;6:942-946. 2

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【C-Met MET基因】

根据Wikipedia on 15 May 2018, at 18:30 (UTC)编译

MET是单通道酪氨酸激酶受体，对胚胎发育、器官发生和伤口愈合至关重要。肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)及其剪接异构体(NK1,NK2)是MET受体的唯一已知配体。MET通常由上皮来源的细胞表达，而HGF/SF的表达仅限于间充质来源的细胞。当HGF/SF结合同源受体MET时，通过尚未完全理解的机制诱导其二聚化，导致其活化。

癌症中异常的MET激活与较差的预后相关，其中异常活跃的MET触发肿瘤生长，形成为肿瘤提供营养的新血管(血管生成)，以及癌症扩散到其他器官(转移)。MET在许多类型的人类恶性肿瘤中被解除管制，包括肾脏、肝脏、胃、乳腺和脑的癌症。通常，只有干细胞和祖细胞表达MET，允许这些细胞侵袭性生长，以便在胚胎中产生新组织或在成人中再生受损组织。然而，肿瘤干细胞被认为劫持了正常干细胞表达MET的能力，从而成为癌症持续存在的原因，并扩散到身体其他部位。Met/HGFR的过度表达和肝细胞生长因子配体的共表达激活自分泌均与肿瘤发生有关。

MET基因的各种突变与乳头状肾癌有关。 【表达】 组织分布

MET通常由上皮细胞表达。然而，在内皮细胞、神经元、肝细胞、造血细胞、黑素细胞和新生心肌细胞也发现MET。肝细胞生长因子的表达仅限于间充质来源的细胞。 转录调控

肝细胞生长因子和多种生长因子激活MET转录。MET启动子具有4个ETS认定结合位点，ETS是控制多种侵袭性生长基因的转录因子家族。ETS1在体外激活MET转录。缺氧诱导因子1（HIF1）激活MET转录，HIF1通过低浓度细胞内氧激活MET转录。HIF1可以与MET启动子中的几种低氧应答元件（HRE）结合。缺氧还激活转录因子AP-1参与MET转录。

【RET 原癌基因】

根据Wikipedia on 17 September 2017, at 00:50 (UTC) 编译

RET原癌基因编码胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)细胞外信号分子家族成员的受体酪氨酸激酶。与多种类型人类癌症的发展相关，包括甲状腺髓样癌、2A和2B型多发性内分泌瘤、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。

【临床相关性】

RET激活点突变可导致多发性内分泌肿瘤2型（MEN 2）遗传性癌症综合征。根据临床表现分为3个亚型：MEN 2A、MEN 2B和家族性甲状腺髓样癌（FMTC）。点突变位置与疾病表型有高度相关性。

产生融合基因的染色体重排，导致RET蛋白C端区域与另一蛋白N端部分并置，也可导致RET激酶构成性激活。这些类型的突变与乳头状甲状腺癌（PTC）有关，产生的融合癌蛋白称为RET/PTC蛋白。

【HER2/neu HER2】

根据：Wikipedia on 10 March 2018, at 21:37 (UTC) 编译

HER2是人表皮生长因子受体（HER/EGFR/EBB）家族的成员。这种癌基因的扩增或过表达在某些侵袭性乳腺癌的发生发展中起着重要作用。近年来，该蛋白已成为大约30%的乳腺癌患者的重要生物标志物和治疗靶点。 【名称】

之所以命名为HER2，是因为与人表皮生长因子受体（HER1）具有相似结构。之所以命名Neu，是因为来源于啮齿动物胶质母细胞瘤细胞系，一种神经肿瘤。ErbB -2以其与ErbB（禽红细胞增多症基因B avian erythroblastosis oncogene B）的相似性而命名，后来发现该基因编码EGFR。基因分子克隆显示HER2、Neu和ErbB-2均由相同的同源基因编码。 【基因】

ErbB2是已知原癌基因，位于人类第17号染色体长臂（17q12）。 【功能】

ErbB家族由4个血浆膜结合受体酪氨酸激酶组成。其中之一是ErbB-2，其他成员是表皮生长因子受体，ErbB-3（神经调节蛋白结合；缺乏激酶结构域）和ErbB-4。这4个结构域都包含细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，它们可以与多种信号分子相互作用，并显示出配体依赖性和配体无关活性。值得注意的是，尚未鉴定出HER2的配体。

HER2可以与其他3种受体中任何1种异二聚化，并且认为是其他ErbB受体的优选二聚化伙伴。二聚化导致受体细胞质域内酪氨酸残基自磷酸化，并启动各种信号通路。 信号转导

HER2激活的信号通路包括： ▪ 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） ▪ 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/Akt） ▪ 磷脂酶Cγ

▪ 蛋白激酶C（PKC）

▪ 信号转导与转录激活因子（STAT）

总之，通过ErbB受体家族的信号转导促进细胞增殖，对抗凋亡，因此必须严格调控，以防止发生不受控制细胞生长。 【HER2与肿瘤】

约15～30%的乳腺癌发生ERBB2基因扩增，也称为过度表达，与病变复发和预后不良密切相关。已知卵巢、胃、肺腺癌和侵袭性子宫癌，如子宫浆液性子宫内膜癌也发生过表达，例如约7～34%的胃癌和30%的唾液管癌发生HER-2过度表达。

HER2在多数情况下与GRB7基因共扩增，GRB7是与乳腺、睾丸生殖细胞、胃和食管肿瘤相关的原癌基因。

已证明HER2蛋白在细胞膜中形成簇，可能在肿瘤发生中起作用。 最近的证据表明HER2信号对EGFR靶向抗癌药物西妥昔单抗耐药。 [HER2变异/突变]

无受体过表达的情况下，已经识别出不同结构改变，导致配体不依赖于该受体发射。

HER2存在于多种肿瘤中，其中一些肿瘤携带指定HER2跨膜结构域的序列点突变。在跨膜结构域中，缬氨酸取代谷氨酸可导致该蛋白质在不存在配体的情况下形成二聚体。 已在非小细胞肺癌中发现HER2基因突变并可直接治疗。 【靶向HER2的药物】

HER2是单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)的靶点。曲妥珠单抗仅在HER2过表达的癌症中有效。对于所有HER2阳性的乳腺癌患者也接受化疗，推荐使用曲妥珠单抗治疗1年。曲妥珠单抗与HER2结合的重要下游效应是P27的增加，P27是阻止细胞增殖的蛋白质。

另一单克隆抗体，帕妥珠单抗，抑制HER2和HER3受体二聚化，2012年6月FDA批准与曲妥珠单抗联合使用。

截至2015年11月，有许多正在进行的和最近完成的针对HER2+ 转移性乳腺癌的新型靶向药物的临床试验，例如马妥昔单抗。

此外，NeuVax（加利纳生物药剂 Galena Biopharma）是基于肽的免疫疗法，引导“杀伤”T细胞靶向并破坏表达HER2的癌细胞，已进入3期临床试验。

已经发现，ER+ (雌激素受体阳性)/HER2+ 与ER-/HER2+ 乳腺癌患者相比，实际上可能更多地受益于抑制PI3K/AKT分子途径的药物。

HER2过度表达也可以通过其它基因扩增抑制。目前正在进行研究以发现哪些基因可能具有这种期望的效果。

HER2的表达通过雌激素受体信号调节。正常情况下，雌二醇和他莫昔芬通过雌激素受体下调HER2的表达。

然而，当辅活化剂AIB-3的比例超过协阻剂PAX2的比例时，在三苯氧胺存在下，HER2的表达上调，导致三苯氧胺耐药性乳腺癌。 【HER2检测】

在乳腺癌患者进行HER2检测以评估预后并确定曲妥珠单抗治疗的适用性。重要的是，曲妥珠单抗仅限于HER2阳性个体，因为价格昂贵且与心脏毒性有关。对于HER2阴性肿瘤，曲妥珠单抗的风险明显大于益处。 [肿瘤HER2检测]

通常对通过细针抽吸、核心针活检、真空辅助乳房活检或手术切除获得的活检样本检测。 以免疫组化法测定样本中存在的HER2蛋白含量。

或者，以荧光原位杂交（FISH）法测量存在的基因拷贝数。 [血清HER2检测]

细胞外HER2可从肿瘤细胞表面脱落并进入循环。

以酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清HER2提供了比活检少得多的侵入性测定HER2状态的方法，因此得到广泛研究。

迄今为止的结果表明，血清HER2浓度的变化可能有助于预测对曲妥珠单抗的治疗反应。然而，决定曲妥珠单抗治疗资格的能力尚不清楚。