*CN103193790A*
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103193790 A(43)申请公布日 2013.07.10
(12)发明专利申请
(21)申请号 201310098445.3(22)申请日 2012.06.05(62)分案原申请数据
201210181561.7 2012.06.05
(71)申请人上海交通大学
地址200240 上海市闵行区东川路800号(72)发明人张万斌 刘德龙 袁乾家(74)专利代理机构上海汉声知识产权代理有限
公司 31236
代理人郭国中(51)Int.Cl.
C07D 493/20(2006.01)
权利要求书2页 说明书41页权利要求书2页 说明书41页
(54)发明名称
抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法(57)摘要
本发明公开了一种抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，首先青蒿酸在还原剂如硼氢化钠/氯化镍或氢气/金属催化剂作用下得到二氢青蒿酸，然后，二氢青蒿酸在催化剂存在下被过氧化物氧化成过氧化二氢青蒿酸，最后在酸的催化下与氧气作用下即可高收率地得到目标产物青蒿素。与现有技术相比，本发明具有如下优点：所用试剂便宜易得，合成路线短，反应选择性高，制备过程对环境友好，操作及后处理简单，总收率高，适合工业化生产。
CN 103193790 ACN 103193790 A
权 利 要 求 书
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1.一种抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤一：以青蒿酸为起始原料，经过还原反应生成二氢青蒿酸2；步骤二：二氢青蒿酸2经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸3；步骤三：过氧化二氢青蒿酸3在酸催化下重排、再纯化得到目标化合物青蒿素1；步骤三中，所述的酸催化重排反应是指过氧化二氢青蒿酸衍生物5于有机溶剂中及氧气氛围下经酸催化重排得到青蒿素1；所述的有机溶剂为可用于该反应的常用有机溶剂，其用量为50～10000mL/摩尔；所述的酸为所有可用于该反应的Bronsted酸或Lewis酸；所用酸与过氧化二氢青蒿酸衍生物5的摩尔比为1：（1～100）。
2.根据权利要求1所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于：步骤一中，所述的还原反应是指青蒿酸在反应溶剂存在下，以负载于木炭的钯或氢氧化钯、负载于三氧化二铝的铑、Raney镍、氧化铂其中之一为催化剂，用氢气为还原剂，或者在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂，其中青蒿酸与所述的催化剂的摩尔比为1:0.01～1，青蒿酸与氯化镍、硼氢化钠的摩尔比为1:0.01～10:1～20。
3.根据权利要求2所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于：步骤一中，当以氢气为还原剂时，反应所用氢气的压力为1～100bar，温度为-50～60℃。
4.根据权利要求3所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于：步骤一中，所述的还原反应所用氢气的压力为50bar，反应温度为25℃。
5.根据权利要求2所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于：步骤一中，所述的在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂时，还原反应温度为-50～60℃。
6.根据权利要求5所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于：所述的还原反应温度为-40℃。
7.根据权利要求2-6任一项所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇、四氢呋喃或甲苯。
8.根据权利要求1所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，步骤二中，所述的氧化反应是指在碱及金属催化剂存在下，于有机溶剂中以过氧化物氧化二氢青蒿酸2得到相应的过氧化二氢青蒿酸3。
9.根据权利要求8所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，步骤二中，所述的氧化反应的金属催化剂为钙、钠、钼、铬、镧、铈、钨、钪、钛、锆、钒的盐类或其氧化物，该催化剂与二氢青蒿酸2的摩尔比为1：（1～100）。
10.根据权利要求9所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂为磷钼酸、三氧化铬、氯化铬、重铬酸钾、氯化钙、次氯酸钙、氧化钨、钨酸钠、氧化钪、硝酸钪、氯化钪、二氧化锆、氧氯化锆、氧化钒、钒酸钠、硝酸铈、硫酸高铈、氧化铈、氯化铈、氢氧化铈、氯化镧铈、碳酸镧铈、氧化镧、氯化镧、氢氧化镧、硝酸镧、碳酸镧、氟化镧、六硼化镧、次氯酸钠或者高氯酸钠。
11.根据权利要求8所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，步骤二中，所述的过氧化物为所有可用于该反应的过氧化物，二氢青蒿酸2与所用过氧化物的摩尔比为1：（1～100）。
12.根据权利要求11所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述过氧化物为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧叔丁醇、过氧乙酸或过氧三氟乙酸。
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权 利 要 求 书
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13.根据权利要求12所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述过氧化氢为30%、50%或70%的过氧化氢水溶液。
14.根据权利要求8所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，步骤二中，所述碱为所有可用于该反应的无机碱或有机碱，二氢青蒿酸2与碱的摩尔比为1：（0.01～10）。
15.根据权利要求14所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、二氰二胺、四甲基胍、磺胺胍或N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
16.根据权利要求8-15任一项所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，步骤二中，所述的氧化反应的有机溶剂为所有可用于该反应的有机溶剂，其用量为50～10000mL/摩尔，反应温度为-78～60℃。
17.根据权利要求16所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO或苯。
18.根据权利要求1所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，步骤三中，所述的酸催化重排反应温度为-78～60℃。
19.根据权利要求1或18所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述酸为对甲基苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸铜、三氯化铝、三氯化铁、氯化铜、氧化铜、三氧化二铁、Cu/Dowex树脂，或者噻吩-2-羧酸铜。
20.根据权利要求1或18所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于：步骤三中，所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、环己烷、正己烷、DMF、DMSO、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯或苯。
21.根据权利要求1所述的抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法，其特征在于，所述纯化方法用有机或无机溶剂进行柱层析或重结晶。
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说 明 书
抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法
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本申请是申请号为201210181561.7，申请日为2012.6.5，发明名称为《一种由青
蒿酸制备青蒿素的方法》的分案申请。
[0001]
技术领域
[0002]
本发明涉及生物医药领域，具体是指一种涉及抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方
法。背景技术
青蒿素(Artemisinin)，从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟疾类药物，是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同，它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，而非干扰叶酸代谢，从而导致虫体结构全部瓦解。另外，以青蒿素为原料，还可合成多种其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。
[0004] 目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的。由于青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别，同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。因此，为增加青蒿素的资源，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究，长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。所以，开发青蒿素的化学合成，不仅节约资源，对环境友好，同时还可以降低患者的用药成本，更为有效地抑制疟疾对人类造成的危害。
[0005] 专利US4992561以二氢青蒿酸为原料，采用光化学的方法来引入过氧键。由于光化学自身的限制，如操作繁琐，不宜大规模生产，因此很难实现工业化生产。文献(Tetrahedron,1986,42,819-828)报道了用(R)-(+)-香草醛为原料来合成青蒿素的方法，然而由于合成路线长，总收率低，原子经济性差。加之也是采用光化学的方法来引入过氧键，难以实现工业化生产。其他如Mitchell A.Avery(J.Am.Chem.Soc.,1992.114.974-979)报道的利用胡薄荷酮为原料合成青蒿素，其合成路线较长、收率低。同时利用臭氧引入过氧键，操作困难，安全性较差，工业化前景不高。如能利用传统的化学合成方法实现过氧键的引入，不仅可操作性强，也非常有可能实验工业化生产。文献(J.Am.Chem.Soc.,1964,86,3880,J.Am.Chem.Soc.,1968,90,975)报道在一定的催化剂存在下，利用氧气产生单线态氧，进而也可以代替光化学的方法实现过氧键的引入。专利WO2009088404曾报道过经钼酸钠为催化剂，以过氧化氢为氧化剂引入过氧键。然而其得到的产物选择性较差，副产物多，导致最终青蒿素的总收率低(<20%)，也难以实现工业化生产。[0006] 综上所述，现有关于青蒿素的制备方法存在着合成路线长，操作繁琐，原子经济性差，总产率低，不利于环保和工业化生产。
[0003]
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说 明 书
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发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单
及成本低廉并且总收率高的抗疟类药物青蒿素的制备方法。[0008] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：[0009] 本发明涉及抗疟类药物青蒿素的高效制备方法，具体是指由青蒿酸到青蒿素的合成技术。该方法可通过以下两种路线中任一种实现：[0010] 路线一：[0011] 第一步：以青蒿酸为起始原料，在催化剂/氢气或氯化镍/硼氢化钠的条件下，在有机溶剂中经还原反应得到二氢青蒿酸2;[0012] 第二步：二氢青蒿酸2有机溶剂中过氧化物和金属催化剂的作用下经过氧化反应得到过氧化二氢青蒿酸3;[0013] 第三步：过氧化二氢青蒿酸3在有机溶剂中经酸催化重排反应并纯化得到目标化合物青蒿素1。[0014] 路线二：[0015] 第一步：以青蒿酸为起始原料，在催化剂/氢气或氯化镍/硼氢化钠的条件下，在有机溶剂中经还原反应得到二氢青蒿酸2;[0016] 第二步：二氢青蒿酸2在有机溶剂中通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4;[0017] 第三步：二氢青蒿酸衍生物4在有机溶剂中用过氧化物和金属催化剂的作用下经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5;[0018] 第四步：过氧化二氢青蒿酸衍生物5在有机溶剂中经酸催化重排反应并纯化得到目标化合物青蒿素1。
[0019] 本发明的路线如下：
[0007] [0020]
上述两种路线中，所述青蒿酸是指：在青蒿素提取过程中的副产物形式或通过发
酵方法得到的青蒿酸。
[0022] 上述两种路线中，所述的青蒿酸的还原反应中所用的催化剂包括负载于木炭的钯或氢氧化钯、负载于三氧化二铝的铑、Raney镍、氧化铂等所有可用于该反应的催化剂，青蒿
[0021]
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说 明 书
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酸与催化剂的摩尔比为1:0.01～1，反应的溶剂可以为包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、甲苯等所有可用于该反应的极性及非极性溶剂，优选甲醇，反应所用氢气的压力为1～100bar，优选50bar，反应温度为-50～60℃，优选25℃。[0023] 上述两种路线中，所述的青蒿酸在氯化镍/硼氢化钠的条件下的还原反应中，溶剂可以为包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、甲苯等所有可用于该反应的极性及非极性溶剂，优选甲醇，青蒿酸与氯化镍、硼氢化钠的摩尔比为1:0.01～10:1～20，反应温度为-50～60℃，优选-40℃。[0024] 上述路线二中，所述的二氢青蒿酸在有机溶剂中经过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4，其中R-可以为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷烃基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES、TBS或TBDPS等所有可以用于保护羧基的基团。所用的保护试剂为相应的卤化物或其它形式的适合羧基保护的试剂，如碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氢吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苄基氯、苄基溴、新戊酰基氯、三乙基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯、叔丁基二苯基硅基氯。二氢青蒿酸与保护试剂的摩尔用量比是1:1～10。（其中MOM是甲氧甲基，TMS是三甲基硅基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是新戊酰基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基）。[0025] 进一步的，其中烷基是指具有CnH2n+1结构通式的、直链或支链的脂肪烃基，n=1～8，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等直链或支链烃基。烯基是指含有一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基，C2～C8烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己二间烯基、2-乙基己烯基等直链或支链烃基。炔基是指含有一个或多个碳碳叁键的直链或支链的烃基，C2～C8炔基包括乙炔基，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、2-戊炔基、5-甲基-2-庚炔基等直链或支链烃基。芳基是指包含单环或多环的芳烃基或杂芳烃基，如苯基、萘基、蒽基、菲基、二联苯基、三联苯基、三基苯甲基、苯甲基、2-萘甲基、9-蒽乙基、9-菲甲基、3-联苯乙基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基，其中芳环上可带有一个多个取代基。环烷烃基是指包含一个或多个环、饱和或不饱和的烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环萜基、环丁烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基，其中环上可带有一个或多个取代基。
上述路线二的第二步中，所用溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲
苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、异丙醇、DMF、DMSO等所有可用于该反应的常用有机溶剂，优选二氯甲烷，其用量为100～5000mL/摩尔，反应温度为-50～60℃，优选25℃。所用碱包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等可用于该反应的无机碱或有机碱。[0027] 上述两种路线中，所述的氧化反应中：所用溶剂包括丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、苯等可用于该反应的常用有机溶剂，其
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用量为50～10000mL/摩尔，反应温度为-78～60℃，优选温度-40℃。[0028] 上述两种路线中，所述的氧化反应中：金属催化剂包括钙、钠、钼、铬、镧、铈、钨、钪、钛、锆、钒的盐类和氧化物，如磷钼酸、三氧化铬、氯化铬、重铬酸钾、氯化钙、次氯酸钙、氧化钨、钨酸钠、氧化钪、硝酸钪、氯化钪、二氧化锆、氧氯化锆、氧化钒、钒酸钠、硝酸铈、硫酸高铈、氧化铈、氯化铈、氢氧化铈、氯化镧铈、碳酸镧铈、氧化镧、氯化镧、氢氧化镧、硝酸镧、碳酸镧、氟化镧、六硼化镧、次氯酸钠、高氯酸钠等所有可用于该反应的催化剂，催化剂与化合物2或4的摩尔比为1:1～100。[0029] 上述两种路线中，所述的氧化反应中：碱包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、二氰二胺、四甲基胍、磺胺胍、N,N,N',N'-四甲基乙二胺等可用于该反应的无机碱或有机碱。化合物2或4与碱的摩尔比为1:0.01～10。
[0030] 上述两种路线中，所述的氧化反应中：过氧化物包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧叔丁醇、过氧乙酸、过氧三氟乙酸等可用于该反应的过氧化物，其中过氧化氢包括30%、50%和70%的过氧化氢水溶液，优选30%的过氧化氢水溶液，化合物2或4与过氧化物的摩尔比为1:1～100。
[0031] 上述两种路线中，所述的酸催化反应中：溶剂包括丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、环己烷、正己烷、DMF、DMSO、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、苯等可用于该反应的常用有机溶剂，其用量为50～10000mL/摩尔，反应温度为-78～60℃。
[0032] 上述两种路线中，所述的酸催化反应中：酸包括对甲基苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸铜、三氯化铝、三氯化铁、氯化铜、氧化铜、三氧化二铁、Cu/Dowex树脂及Cu(Tc)2（噻吩-2-羧酸铜）等所有可用于该反应的Bronsted酸或Lewis酸。所用酸与过氧化二氢青蒿酸3或过氧化二氢青蒿酸衍生物5的摩尔比为1:1～100。[0033] 上述两种路线中，所述的纯化方法，包括柱层析和重结晶。柱层析和重结晶所用溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、环己烷、乙醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、石油醚、丙酮、乙酸乙酯、正己烷等常用无机溶剂和有机溶剂。[0034] 本发明中，采用的合成路线具有以下优点：
[0035] 1.以青蒿素提取过程中副产物或通过发酵方法得到的青蒿酸为起始原料，经还原后得到纯净的白色固体二氢青蒿酸2，经优化后产率可达99%。该反应立体选择性好，产品纯度高，反应产率高，易于大规模生产。
[0036] 2.二氢青蒿酸2经过氧化反应得到相应的过氧化物3，反应经简单处理后可直接投入下一步反应。该反应用传统的化学方法引入过氧键，条件温和，操作简便。同时利用本发明所提供的方法，反应的区域选择性更好，产率高，适合工业化生产。[0037] 3.过氧化物3经酸催化重排得到化合物1。该反应操作简便，所用试剂廉价，条件温和，产率高，整个路线适合于工业化生产。
[0038] 4.二氢青蒿酸2经过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4。所用试剂廉价，反应条件温和，后处理方便，产率高，产物不需纯化可直接投入下一步反应。
[0039] 5.二氢青蒿酸衍生物4经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5，产
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物经简单处理后可直接投入下一步反应。该反应用传统的化学方法引入过氧键，条件温和，操作简便。同时利用本发明所提供的方法，反应的区域选择性更好，产率高，适合工业化生产。
[0040] 6.过氧化二氢青蒿酸衍生物5经酸催化重排得到化合物1。该反应所用试剂廉价，条件温和，后处理方便，产率高，整个路线适合工业化生产。[0041] 与现有技术相比，本发明涉及的青蒿素的制备方法所用试剂便宜易得，合成路线短，反应选择性高，制备过程对环境友好，操作及后处理简单，总收率高，更适合工业化生产。
具体实施方式
[0042] 本发明可对照以下具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于以下实施例。
[0043] 实施例1[0044] （1）二氢青蒿酸2的合成[0045] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0046] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0047] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、重铬酸钾(4.2mmol)、碳酸钾(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0048] （3）青蒿素1的合成[0049] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。粗品用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体57g，三步总收率47%。[0050] 实施例2[0051] （1）二氢青蒿酸2的合成[0052] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0053] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0054] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、高氯酸钠(424mmol)、吡啶(424mmol)加入到1000mL丙酮中。-78℃下，反应混合物慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0055] （3）青蒿素1的合成[0056] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的异丙醇(500mL)溶液中加入
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醋酸(4.2mol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体60g，三步总收率50%。[0057] 实施例3[0058] （1）二氢青蒿酸2的合成[0059] 青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0060] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0061] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、次氯酸钠(4.2mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0062] （3）青蒿素1的合成[0063] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的环己烷(500mL)溶液中加入樟脑磺酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体59g，三步总收率49%。实施例4[0065] （1）二氢青蒿酸2的合成[0066] 青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(427mmol)加入到1000mL乙醇中，在25℃、氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0067] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0068] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、钒酸钠(420mmol)、碳酸氢钾(420mmol)加入到1000mL异丙醇中。25℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0069] （3）青蒿素1的合成[0070] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的环己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)，反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体77g，三步总收率56%。[0071] 实施例5[0072] （1）二氢青蒿酸2的合成[0073] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到1000mL甲苯中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0064]
[0074] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
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CN 103193790 A[0075]
说 明 书
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二氢青蒿酸(100g,424mmol)、磷钼酸(424mmol)、碳酸铯(4.2mol)加入到1000mL
乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0076] （3）青蒿素1的合成60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)，反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂。用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体70g，三步总收率58%。[0078] 实施例6[0079] （1）二氢青蒿酸2的合成[0080] 青蒿酸(100g,427mmol)、Raney镍(4.3mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0081] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0082] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氧化钪(424mmol)、氢氧化钠(4.2mol)加入到1000mL正丙醇中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0083] （3）青蒿素1的合成[0084] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的石油醚(500mL)溶液中加入三氯化铝(4.2mol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体69g，三步总收率57%。[0085] 实施例7[0086] （1）二氢青蒿酸2的合成[0087] 青蒿酸(100g,427mmol)、Raney镍(427mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0077]
[0088] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、钨酸钠(424mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.2mol)加入到1000mL四氢呋喃中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0090] （3）青蒿素1的合成[0091] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入三氯化铝(42mmol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用环己烷重结晶，得无色针状晶体54g，三步总收率45%。
[0089]
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CN 103193790 A[0092]
说 明 书
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实施例8
[0093] （1）二氢青蒿酸2的合成[0094] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在氢气氛围中(1bar)-50℃反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0095] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0096] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、硝酸镧(4.2mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL二氯甲烷中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0097] （3）青蒿素1的合成[0098] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入樟脑磺酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体61g，三步总收率51%。实施例9[0100] （1）二氢青蒿酸2的合成[0101] 青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(43mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲苯中，室温反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0102] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0103] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氧化镧(42mmol)、三乙胺(420mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0104] （3）青蒿素1的合成[0105] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体70g，三步总收率58%。[0106] 实施例10[0107] （1）二氢青蒿酸2的合成[0108] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL丙醇中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0109] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
[0099] [0110]
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氢氧化铈(424mmol)、碳酸钠(4.2mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-78℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，
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说 明 书
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旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0111] （3）青蒿素1的合成[0112] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体72g，三步总收率60%。[0113] 实施例11[0114] （1）二氢青蒿酸2的合成[0115] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到1000mL乙醇中，在室温氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0116] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0117] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氯化镧(42mmol)、氢氧化钠(420mmol)加入到25mL正丁醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0118] （3）青蒿素1的合成
-40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体64g，三步总收率53%。[0120] 实施例12[0121] （1）二氢青蒿酸2的合成[0122] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在25℃、氢气氛围中(100bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0123] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0124] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、三氧化铬(4.2mmol)、氢氧化钾(420mmol)加入到1000mL甲醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0125] （3）青蒿素1的合成[0126] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氯化铁(420mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体60g，三步总收率50%。
[0119]
实施例13[0128] （1）二氢青蒿酸2的合成[0129] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入
[0127]
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到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0130] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0131] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、氯化镧(4.2mmol)、氢氧化钠(420mmol)加入到1000mL甲苯中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0132] （3）青蒿素1的合成[0133] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体66g，三步总收率55%。[0134] 实施例14[0135] （1）二氢青蒿酸2的合成[0136] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0137] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氯化铬(424mmol)、四甲基胍(424mmol)加入到20000mL苯中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0139] （3）青蒿素1的合成[0140] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸、Cu/Dowex(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体71g，三步总收率59%。[0141] 实施例15[0142] （1）二氢青蒿酸2的合成[0143] 青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(427mmol)加入到1000mL甲醇中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0144] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0145] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、次氯酸钠(424mmol)、咪唑(42mmol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0138]
[0146] （3）青蒿素1的合成[0147]
60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙醚(500mL)溶液中加入三氟
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乙酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙醚重结晶，得无色针状晶体63g，三步总收率52%。实施例16[0148] （1）二氢青蒿酸2的合成[0149] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(4.3mmol)加入到1000mL1,4-二氧六环中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0150] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0151] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、氧氯化锆(4.2mmol)、氢氧化钾(4.2mmol)加入到1000mL乙酸乙酯中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。（3）青蒿素1的合成[0152] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入Cu(Tc)2(42mmol)。反应进行6小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体59g，三步总收率49%。[0153] 实施例17[0154] （1）二氢青蒿酸2的合成[0155] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL丙醇中，反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0156] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0157] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、硝酸镧(420mmol)、碳酸钾(420mmol)加入到1000mL丙醇中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0158] （3）青蒿素1的合成[0159] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入对三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体69g，三步总收率57%。实施例18[0161] （1）二氢青蒿酸2的合成[0162] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd(OH)2/C(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在25℃、氢气氛围中(100bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0163] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0164] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、氢氧化锆(4.2mmol)、三乙胺(420mmol)加入到1000mL乙醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸
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除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0165] （3）青蒿素1的合成[0166] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(420mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体61g，三步总收率51%。[0167] 实施例19[0168] （1）二氢青蒿酸2的合成[0169] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL甲苯中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0170] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0171] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、次氯酸钙(424mmol)加入到1000mL乙醇中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0172] （3）青蒿素1的合成[0173] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行10小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体69g，三步总收率57%。[0174] 实施例20[0175] （1）二氢青蒿酸2的合成[0176] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL丙醇中，反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0177] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0178] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氯化镧铈(424mmol)、碳酸铯(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0179] （3）青蒿素1的合成
-78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的甲醇(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体65g，三步总收率54%。实施例21[0181] （1）二氢青蒿酸2的合成[0182] 青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(4.3mmol)加入到1000mL正丁醇中，在-50℃、
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说 明 书
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氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0183] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0184] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、氧化钨(4.2mmol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0185] （3）青蒿素1的合成[0186] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的正己烷(500mL)溶液中加入氯化铜(42mmol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用石油醚重结晶，得无色针状晶体67g，三步总收率56%。实施例22[0187] （1）二氢青蒿酸2的合成[0188] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。
[0189] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸镧铈(4.2mmol)、氢氧化锂(4.2mmol)加入到1000mL二氯甲烷中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0191] （3）青蒿素1的合成[0192] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体66g，三步总收率55%。[0193] 实施例23[0194] （1）二氢青蒿酸2的合成[0195] 青蒿酸(100g,427mmol)、Raney镍(4.3mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0196] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0197] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氧化钒(424mmol)、吡啶(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0190]
[0198] （3）青蒿素1的合成
-40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的石油醚(500mL)溶液中加入氧化铜(4.2mol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)
[0199]
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萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体64g，三步总收率53%。实施例24[0200] （1）二氢青蒿酸2的合成[0201] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL甲苯中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0202] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0203] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、硝酸镧(424mmol)、氢氧化钠(4.2mol)加入到1000mL甲醇中。60℃下，向体系中慢慢加入间氯过氧苯甲酸(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0204] （3）青蒿素1的合成[0205] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用1,4-二氧六环重结晶，得无色针状晶体71g，三步总收率59%。实施例25[0207] （1）二氢青蒿酸2的合成[0208] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0209] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0210] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、次氯酸钠(420mmol)加入到1000mL丙醇中。-78℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0211] （3）青蒿素1的合成[0212] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用环己烷重结晶，得无色针状晶体61g，三步总收率51%。[0213] 实施例26[0214] （1）二氢青蒿酸2的合成[0215] 青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(43mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲苯中，室温反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0206]
[0216] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氢氧化铈(42mmol)、三乙胺(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除
[0217]
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说 明 书
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去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0218] （3）青蒿素1的合成[0219] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体70g，三步总收率58%。[0220] 实施例27[0221] （1）二氢青蒿酸2的合成[0222] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到1000mL乙醇中，在室温氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0223] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0224] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、次氯酸钠(42mmol)、氢氧化钠(420mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢加入过氧叔丁醇(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0225] （3）青蒿素1的合成[0226] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的三氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体72g，三步总收率60%。[0227] 实施例28[0228] （1）二氢青蒿酸2的合成[0229] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时，加少量水淬灭反应。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0230] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0231] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸镧(424mmol)、二异丙基乙基胺(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0232] （3）青蒿素1的合成
60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行10小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体67g，三步总收率56%。[0234] 实施例29[0235] （1）二氢青蒿酸2的合成
[0233]
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CN 103193790 A[0236]
说 明 书
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青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(4.3mmol)加入到1000mL异丁醇中，在-50℃、
氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0237] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0238] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、氯化钪(4.2mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0239] （3）青蒿素1的合成[0240] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的环己烷(500mL)溶液中加入樟脑磺酸(42mmol)。反应进行4小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体64g，三步总收率53%。[0241] 实施例30[0242] （1）二氢青蒿酸2的合成[0243] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd(OH)2/C(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0244] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0245] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氯化钙(424mmol)、碳酸氢钠(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0246] （3）青蒿素1的合成[0247] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体61g，三步总收率51%。[0248] 实施例31
[0249] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(43mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲苯中，室温反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0251] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0252] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、硝酸钪(42mmol)、氢氧化钾(420mmol)加入到1000mL乙醚中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0253] （3）青蒿素1的合成
[0250]
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CN 103193790 A[0254]
说 明 书
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-40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液
中加入三氧化铁(420mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体71g，三步总收率59%。[0255] 实施例32
[0256] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(427mmol)加入到1000mL乙醇中，在25℃、氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0258] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0259] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、氯化镧铈(420mmol)、磺胺胍(420mmol)加入到1000mL异丙醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加过氧乙酸(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0260] （3）青蒿素1的合成[0261] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的环己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行4小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体69g，三步总收率57%。实施例33[0262] （1）二氢青蒿酸2的合成[0263] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时，加少量水淬灭反应。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0264] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0265] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氯化铈(424mmol)、二异丙基乙基胺(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0266] （3）青蒿素1的合成
[0257]
60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行10小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体59g，三步总收率49%。[0268] 实施例34[0269] （1）二氢青蒿酸2的合成[0270] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL丙醇中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0271] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
[0267]
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CN 103193790 A[0272]
说 明 书
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二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氟化镧(424mmol)、二氰二胺(4.2mol)加入到
1000mL二氯甲烷中。-78℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0273] （3）青蒿素1的合成60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的二甲亚砜(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体58g，三步总收率48%。[0275] 实施例35[0276] （1）二氢青蒿酸2的合成[0277] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL二氯甲烷中，反应12小时，加少量水淬灭反应。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0278] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0279] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氯化镧(424mmol)、氢氧化钠(424mmol)加入到1000mL二硫化碳中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0280] （3）青蒿素1的合成[0281] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体69g，三步总收率57%。[0282] 实施例36[0283] （1）二氢青蒿酸2的合成[0284] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(427mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0274]
[0285] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、氧化铈(424mmol)、氢氧化钾(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0287] （3）青蒿素1的合成[0288] 60℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体66g，三步总收率55%。
[0286]
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CN 103193790 A[0289]
说 明 书
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实施例37
[0290] （1）二氢青蒿酸2的合成[0291] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0292] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、二氧化锆(424mmol)、二异丙基乙基胺(424mmol)加入到1000mL乙醚中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0294] （3）青蒿素1的合成[0295] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体70g，三步总收率58%。[0296] 实施例38[0297] （1）二氢青蒿酸2的合成[0298] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL丙醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0299] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0300] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、六硼化镧(424mmol)、碳酸铯(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0301] （3）青蒿素1的合成[0302] -78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的异丙醇(500mL)溶液中加入樟脑磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体66g，三步总收率55%。
[0293]
实施例39[0304] （1）二氢青蒿酸2的合成[0305] 青蒿酸(100g,427mmol)、Raney镍(427mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0306] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0307] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、硝酸钪(424mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL二甲亚砜中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，
[0303]
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CN 103193790 A
说 明 书
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旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0308] （3）青蒿素1的合成[0309] -40℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的DMF(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(42mmol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用环己烷重结晶，得无色针状晶体71g，三步总收率59%。[0310] 实施例40[0311] （1）二氢青蒿酸2的合成[0312] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL丙酮中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0313] （2）过氧化二氢青蒿酸3的合成[0314] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、硫酸高铈(424mmol)、二异丙基乙基胺(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0315] （3）青蒿素1的合成
-78℃、氧气存在的条件下，向过氧化二氢青蒿酸3的甲苯(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体57g，三步总收率47%。[0317] 实施例41[0318] （1）二氢青蒿酸2的合成[0319] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0320] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0321] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、三乙胺(420mmol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃下向体系中加入甲磺酰氯(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液，有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0322] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0323] 化合物4、氧化钪(4.2mmol)、碳酸钾(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0324] （4）青蒿素1的合成[0325] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯
[0316]
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(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体67g，四步总收率56%。[0326] 实施例42[0327] （1）二氢青蒿酸2的合成[0328] 青蒿酸(100g,427mmol)、Raney镍(427mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0329] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0330] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、吡啶(6.4mol)加入到1000mL丙酮中。60℃下加入AcCl(424mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液，有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0331] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0332] 化合物4、硝酸钪(424mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0333] （4）青蒿素1的合成[0334] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(42mmol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用环己烷重结晶，得无色针状晶体65g，四步总收率54%。[0335] 实施例43[0336] （1）二氢青蒿酸2的合成[0337] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0338] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0339] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃下向体系中加入MOMCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0340] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
化合物4、硫酸高铈(424mmol)、二异丙基乙基胺(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0342] （4）青蒿素1的合成[0343] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的异丙醇(500mL)溶液中
[0341]
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加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体67g，三步总收率56%。[0344] 实施例44[0345] （1）二氢青蒿酸2的合成青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0347] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0348] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、二氰二胺(420mmol)加入到1000mL四氯化碳中。-50℃下向体系中加入炔丙基溴(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0349] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0350] 化合物4、氧化钨(4.2mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0351] （4）青蒿素1的合成[0352] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的环己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用石油醚重结晶，得无色针状晶体59g，四步总收率49%。[0353] 实施例45[0354] （1）二氢青蒿酸2的合成[0355] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到1000mL甲醇中，在-50℃、氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0356] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
[0346]
二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸钾(420mmol)加入到1000mL丙酮中，-50℃下加入碘甲烷(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0358] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0359] 化合物4、钨酸钠(4.2mmol)、碳酸钾(4.2mmol)加入到1000mL乙醇中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0360] （4）青蒿素1的合成
[0357]
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CN 103193790 A[0361]
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-78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中
加入三氟甲磺酸铜(42mmol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用环己烷重结晶，得无色针状晶体72g，四步总收率60%。[0362] 实施例46
[0363] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到1000mL乙醇中，在氢气氛围中(50bar)室温反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0365] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0366] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钾(6.4mol)加入到1000mL四氢呋喃中。0℃下向体系中加入碘甲烷(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0367] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0368] 化合物4、磷钼酸(42mmol)、氢氧化钠(420mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0369] （4）青蒿素1的合成[0370] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体70g，四步总收率58%。[0371] 实施例47[0372] （1）二氢青蒿酸2的合成[0373] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0364]
[0374] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钾(6.3mol)加入到1000mL甲醇中，-50℃下加入烯丙基溴(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0376] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0377] 化合物4、钨酸钠(424mmol)、磺胺胍(4.2mol)加入到1000mL正丙醇中。60℃下,向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0375]
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[0378] （4）青蒿素1的合成
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-40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氯化铝(42mmol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用环己烷重结晶，得无色针状晶体69g，四步总收率57%。实施例48
[0379]
[0380] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到1000mL甲苯中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0382] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0383] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、二异丙基乙胺(12.7mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃下向体系中加入甲磺酰氯(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0384] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0385] 化合物4、碳酸镧铈(424mmol)、碳酸铯(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0386] （4）青蒿素1的合成[0387] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体72g，四步总收率60%。[0388] 实施例49[0389] （1）二氢青蒿酸2的合成[0390] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在25℃、氢气氛围中(100bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。
[0381]
[0391] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
二氢青蒿酸(99g,420mmol)、三乙胺(6.3mol)加入到1000mL四氢呋喃中。60℃下向体系中加入MOMCl(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0393] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0394] 化合物4、磷钼酸(4.2mmol)、三乙胺(420mmol)加入到1000mL乙醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0392]
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[0395] （4）青蒿素1的合成
说 明 书
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-40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(420mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体70g，四步总收率58%。[0397] 实施例50[0398] （1）二氢青蒿酸2的合成[0399] 青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0400] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
[0401] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)加入到1000mL乙醚中。-50℃下向体系中加入氯甲酸甲酯(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0396]
[0402] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
化合物4、次氯酸钠(4.2mmol)，氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0404] （4）青蒿素1的合成[0405] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的环己烷(500mL)溶液中加入樟脑磺酸(42mmol)。反应进行4小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体67g，四步总收率56%。[0406] 实施例51[0407] （1）二氢青蒿酸2的合成[0408] 青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(427mmol)加入到1000mL乙醇中，在25℃、氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0409] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0410] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、二异丙基乙胺(6.3mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃下向体系中加入烯丙基溴(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0411] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0412] 化合物4、氯化镧铈(420mmol)、碳酸钾(420mmol)加入到1000mL异丙醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接
[0403]
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投入下一步反应。[0413] （4）青蒿素1的合成[0414] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的环己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行4小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体71g，四步总收率59%。实施例52[0415] （1）二氢青蒿酸2的合成[0416] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0417] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0418] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钾(6.4mol)加入到1000mL四氢呋喃中。-50℃下向体系中加入碘甲烷(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0419] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0420] 化合物4、次氯酸钠(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0421] （4）青蒿素1的合成[0422] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体64g，四步总收率53%。[0423] 实施例53[0424] （1）二氢青蒿酸2的合成[0425] 青蒿酸(100g,427mmol)、Raney镍(4.3mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应2小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0426] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、吡啶(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。-50℃下向体系中加入甲磺酰氯(12.7mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0428] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0429] 化合物4、硝酸铈(424mmol)、氢氧化钠(4.2mol)加入到1000mL DMF中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
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[0430] （4）青蒿素1的合成
说 明 书
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-40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的石油醚(500mL)溶液中加入三氯化铝(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体59g，四步总收率49%。实施例54
[0431]
[0432] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(43mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲苯中，室温反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0434] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0435] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸铯(6.3mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃下向体系中加入TBSCl(2.1mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0436] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0437] 化合物4、氧化镧(42mmol)、三乙胺(420mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0438] （4）青蒿素1的合成[0439] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体67g，四步总收率56%。[0440] 实施例55[0441] （1）二氢青蒿酸2的合成[0442] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在25℃、氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。
[0433]
[0443] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
二氢青蒿酸(99g,420mmol)、吡啶(6.3mol)加入到1000mL二氯甲烷中，-50℃下向体系中加入THPCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0445] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0446] 化合物4、三氧化铬(4.2mmol)、氢氧化钾(420mmol)加入到1000mL甲醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0444]
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[0447] （4）青蒿素1的合成
说 明 书
28/41页
-40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氯化铁(420mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体63g，四步总收率52%。
[0448]
实施例56[0450] （1）二氢青蒿酸2的合成[0451] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL丙醇中，反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0452] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0453] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸钾(6.3mol)加入到1000mL丙酮中，-50℃下向体系中加入碘甲烷(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0454] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0455] 化合物4、硝酸镧(420mmol)、氢氧化钠(420mmol)加入到1000mL丙醇中。-78℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0456] （4）青蒿素1的合成[0457] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入对三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体69g，四步总收率57%。[0458] 实施例57[0459] （1）二氢青蒿酸2的合成[0460] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。
[0449]
[0461] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸钾(420mol)加入到1000mL四氢呋喃中。60℃下向体系中加入氯甲酸乙酯(420mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0463] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0464] 化合物4、氯化镧(4.2mmol)、氢氧化钠(420mmol)加入到1000mL甲苯中。60℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投
[0462]
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入下一步反应。[0465] （4）青蒿素1的合成[0466] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体65g，四步总收率54%。[0467] 实施例58[0468] （1）二氢青蒿酸2的合成[0469] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0470] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0471] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钾(6.4mol)加入到1000mL四氢呋喃中。-50℃下向体系中加入碘甲烷(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0472] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0473] 化合物4、二氧化锆(424mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0474] （4）青蒿素1的合成[0475] -78℃、氧气存在的条件下，向烯丙基过氧化物5的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体73g，四步总收率61%。[0476] 实施例59[0477] （1）二氢青蒿酸2的合成[0478] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。
[0479] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
二氢青蒿酸(100g,424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到1000mL乙醚中。-50℃下向体系中加入TESCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0481] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物3的合成[0482] 化合物4、氯化铬(424mmol)、二异丙基乙基胺(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，
[0480]
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残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0483] （4）青蒿素1的合成[0484] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体73g，四步总收率61%。[0485] 实施例60[0486] （1）二氢青蒿酸2的合成[0487] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(4.3mmol)加入到1000mL1,4-二氧六环中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0488] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0489] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、咪唑(420mmol)加入到1000mL丙酮中。-50℃下向体系中加入TsCl(420mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0490] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
化合物4、氧氯化锆(4.2mmol)、氢氧化钾(4.2mmol)加入到1000mL乙酸乙酯中。-78℃下，向体系中慢慢加入过氧叔丁醇(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0492] （4）青蒿素1的合成[0493] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(42mmol)。反应进行6小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体69g，四步总收率57%。[0494] 实施例61[0495] （1）二氢青蒿酸2的合成[0496] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL甲苯中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0497] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0498] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钠(12.7mol)加入到1000mL四氢呋喃中。60℃下向体系中加入BnCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0499] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0500] 化合物4、次氯酸钙(424mmol)加入到1000mL乙醇中。60℃下，向体系中慢慢滴加
[0491]
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70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0501] （4）青蒿素1的合成[0502] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行10小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体71g，四步总收率59%。[0503] 实施例62[0504] （1）二氢青蒿酸2的合成[0505] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0506] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0507] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸钾(420mmol)加入到1000mL四氢呋喃中。-50℃下向体系中加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0508] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
化合物4、硝酸镧(4.2mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL甲醇中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0510] （4）青蒿素1的合成[0511] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体69g，四步总收率57%。[0512] 实施例63[0513] （1）二氢青蒿酸2的合成[0514] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL丙醇中，反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0515] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0516] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃
[0509]
下向体系中加入PivCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0517] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0518] 化合物4、氯化镧铈(424mmol)，四甲基胍(424mmol)加入到1000mL苯中。-78℃
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下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0519] （4）青蒿素1的合成[0520] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体58g，四步总收率48%。[0521] 实施例64[0522] （1）二氢青蒿酸2的合成[0523] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0524] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0525] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸钾(420mol)加入到1000mL四氢呋喃中。60℃下向体系中加入碘甲烷(420mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0526] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0527] 化合物4、氯化镧(4.2mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL二氯甲烷中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0528] （4）青蒿素1的合成[0529] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸、Cu/Dowex(42mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体65g，四步总收率54%。[0530] 实施例65
[0531] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(427mmol)加入到1000mL乙醇中，在25℃、氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0533] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0534] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸氢钠(2.1mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃下向体系中加入乙酰氯(6.3mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0535] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
[0532]
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说 明 书
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化合物4、次氯酸钠(420mmol)、碳酸钾(420mmol)加入到1000mL异丙醇中。-40℃
下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0537] （4）青蒿素1的合成-40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的环己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反应进行4小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体60g，四步总收率50%。实施例66[0539] （1）二氢青蒿酸2的合成[0540] 青蒿酸(100g,427mmol)、Raney镍(4.3mmol)加入到1000mL四氢呋喃中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0541] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0542] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、咪唑(12.7mol)加入到1000mL四氢呋喃中，60℃下向体系中加入THPCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0543] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0544] 化合物4、氧化钒(424mmol)、吡啶(4.2mol)加入到1000mL二硫化碳中。60℃下，向体系中慢慢加入三氟过氧乙酸(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0545] （4）青蒿素1的合成[0546] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的石油醚(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反应进行12小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体65g，四步总收率54%。[0547] 实施例67
[0538]
[0548] （1）二氢青蒿酸2的合成
在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时，加少量水淬灭反应。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0550] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0551] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钾(12.7mol)加入到1000mL丙酮中，60℃下向体系中加入溴乙烷(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0552] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
[0549]
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CN 103193790 A[0553]
说 明 书
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化合物4、氢氧化镧(424mmol)、氢氧化钠(4.2mol)加入到25mL正丁醇中。60℃
下，向体系中慢慢加入间氯过氧苯甲酸(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0554] （4）青蒿素1的合成60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用1,4-二氧六环重结晶，得无色针状晶体69g，四步总收率57%。[0556] 实施例68[0557] （1）二氢青蒿酸2的合成[0558] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0559] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0560] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、吡啶(12.6mol)加入到1000mL甲苯中。60℃下向体系中加入TBSCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0561] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0562] 化合物4、次氯酸钠(420mmol)加入到1000mL丙醇中。-78℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0563] （4）青蒿素1的合成[0564] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用环己烷重结晶，得无色针状晶体64g，四步总收率53%。[0565] 实施例69
[0555]
[0566] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(427mmol)加入到1000mL甲醇中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应6小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0568] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0569] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、吡啶(6.4mol)加入到20000mL四氢呋喃中，0℃下向体系中加入溴代环己烷(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0570] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
[0567]
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CN 103193790 A[0571]
说 明 书
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化合物4、次氯酸钠(424mmol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢加入
过氧乙酸(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0572] （4）青蒿素1的合成[0573] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙醚重结晶，得无色针状晶体66g，四步总收率55%。[0574] 实施例70[0575] （1）二氢青蒿酸2的合成[0576] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL丙醇中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0577] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0578] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃下向体系中加入甲磺酰氯(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0579] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0580] 化合物4、氟化镧(424mmol)、1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷(4.2mol)加入到20000mL二氯甲烷中。-78℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0581] （4）青蒿素1的合成[0582] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体59g，四步总收率49%。[0583] 实施例71
[0584] （1）二氢青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(43mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲苯中，室温反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0586] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0587] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到1000mL二氯甲烷中。60℃下向体系中加入溴丙烷(2.1mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0588] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
[0585]
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CN 103193790 A[0589]
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化合物4、氢氧化铈(42mmol)、N,N,N’,N’,-四甲基乙二胺(424mmol)加入到
1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0590] （4）青蒿素1的合成[0591] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体67g，四步总收率56%。[0592] 实施例72[0593] （1）二氢青蒿酸2的合成[0594] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL甲苯中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0595] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成二氢青蒿酸(100g,424mmol)、吡啶(12.7mol)加入到1000mL乙腈中，60℃下向体系中加入TESCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0597] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0598] 化合物4、碳酸镧(424mmol)、二异丙基乙基胺(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0599] （4）青蒿素1的合成[0600] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行10小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体70g，四步总收率58%。[0601] 实施例73[0602] （1）二氢青蒿酸2的合成[0603] 青蒿酸(100g,427mmol)、Al2O3/Rh(4.3mmol)加入到1000mL甲醇中，在-50℃、氢气氛围中(1bar)反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。
[0596]
[0604] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
二氢青蒿酸(99g,420mmol)、碳酸铯(420mmol)加入到1000mL丙酮中。60℃下向体系中加入BzCl(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0605]
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[0606] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成
化合物4、氯化钪(4.2mmol)、氢氧化钠(4.2mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。
[0607]
[0608] （4）青蒿素1的合成
60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的环己烷(500mL)溶液中加入樟脑磺酸(42mmol)。反应进行4小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用甲醇重结晶，得无色针状晶体70g，四步总收率58%。[0610] 实施例74[0611] （1）二氢青蒿酸2的合成[0612] 青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(43mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲苯中，室温反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(99g,98%)。[0613] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
[0614] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)加入到1000mL丙酮中。0℃下向体系中加入重氮甲烷(2.1mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0615] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0616] 化合物4、氢氧化镧(42mmol)、氢氧化钾(420mmol)加入到1000mL乙醇中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(420mmol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0617] （4）青蒿素1的合成[0618] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入Cu(Tc)2(420mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体69g，四步总收率57%。
[0609]
实施例75[0620] （1）二氢青蒿酸2的合成[0621] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时，加少量水淬灭反应。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0622] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0623] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、二异丙基乙胺(12.7mol)加入到1000mL甲醇中。60℃下向体系中加入MOMCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸
[0619]
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除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0624] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0625] 化合物4、高氯酸钠(424mmol)、二异丙基乙基胺(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0626] （4）青蒿素1的合成[0627] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得无色针状晶体69g，四步总收率57%。[0628] 实施例76[0629] （1）二氢青蒿酸2的合成[0630] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到1000mL异丙醇中，在25℃氢气氛围中(1bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0631] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0632] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、吡啶(6.3mol)加入到1000mL丙酮中。-50℃下向体系中加入甲磺酰氯(4.2mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0633] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0634] 化合物4、重铬酸钾(424mmol)、吡啶(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0635] （4）青蒿素1的合成[0636] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的异丙醇(500mL)溶液中加入醋酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体70g，四步总收率58%。实施例77[0638] （1）二氢青蒿酸2的合成[0639] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL甲醇中，反应12小时，加少量水淬灭反应。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0640] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0641] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、咪唑(6.4mol)加入到1000mL四氢呋喃中。-50℃下向体系中加入TBSCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙
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酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0642] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0643] 化合物4、氯化镧(424mmol)、氢氧化钠(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0644] （4）青蒿素1的合成[0645] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的异丙醇(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体60g，四步总收率50%。[0646] 实施例78[0647] （1）二氢青蒿酸2的合成[0648] 青蒿酸(100g,427mmol)、氧化铂(427mmol)加入到1000mL丙醇中，在60℃氢气氛围中(100bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0649] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0650] 二氢青蒿酸(99g,420mmol)、氢氧化锂(420mmol)加入到1000mL DMF中。-50℃向体系中下加入TMSCl(420mmol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0651] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0652] 化合物4、氢氧化铈(424mmol)、碳酸钠(4.2mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-78℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0653] （4）青蒿素1的合成[0654] 60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体63g，四步总收率52%。实施例79[0656] （1）二氢青蒿酸2的合成[0657] 青蒿酸(100g,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到1000mL乙醇中，在室温、氢气氛围中(50bar)反应12小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0658] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0659] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钾(2.1mol)加入到1000mL丙酮中。0℃下向
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体系中加入溴乙烷(6.3mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0660] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0661] 化合物4、氯化镧(42mmol)、氢氧化钠(420mmol)加入到1000mL乙腈中。-40℃下，向体系中慢慢滴加50%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0662] （4）青蒿素1的合成[0663] -40℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(424mmol)。反应进行3小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体57g，四步总收率47%。[0664] 实施例80[0665] （1）二氢青蒿酸2的合成[0666] 在-50℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(427mmol)、硼氢化钠(427mmol)加入到1000mL甲醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0667] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成[0668] 二氢青蒿酸(100g,424mmol)、碳酸钾(12.7mol)加入到1000mL丙酮中，-50℃下向体系中加入碘甲烷(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0669] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0670] 化合物4、氯化镧(424mmol)、氢氧化钾(4.2mol)加入到1000mL乙腈中。60℃下，向体系中慢慢滴加70%的过氧化氢(42mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0671] （4）青蒿素1的合成60℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用丙酮重结晶，得无色针状晶体65g，四步总收率54%。[0673] 实施例81[0674] （1）二氢青蒿酸2的合成[0675] 在60℃下，青蒿酸(100g,427mmol)、氯化镍(4.3mol)、硼氢化钠(8.5mol)加入到1000mL丙醇中，反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，旋蒸除去有机溶剂，得白色固体(100g,99%)。[0676] （2）二氢青蒿酸衍生物4的合成
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说 明 书
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二氢青蒿酸(100g,424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到1000mL二氯甲烷中。-50℃
下向体系中加入MsCl(4.2mol)，反应过夜。向反应液中加少量水，旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯(1000mL)稀释反应液。有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0678] （3）过氧化二氢青蒿酸衍生物5的合成[0679] 化合物4、六硼化镧(424mmol)、碳酸铯(424mmol)加入到1000mL乙腈中。-78℃下，向体系中慢慢滴加30%的过氧化氢(4.2mol)，反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，残余相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，产物直接投入下一步反应。[0680] （4）青蒿素1的合成[0681] -78℃、氧气存在的条件下，向二氢青蒿酸衍生物5的异丙醇(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸铜(4.2mol)。反应进行1小时后旋蒸除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体。该固体用正己烷重结晶，得无色针状晶体72g，四步总收率60%。
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[0682] 青蒿素：H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(s,1H),3.36(br dq,J=7.2,5.5Hz,1H),2.40(br ddd,J=14.8,13.8,3.9Hz,1H),2.06-1.93(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.50-1.30(m,3H),1.41(s,3H),1.17(d,J=7.3Hz,3H),1.09-1.00(m,2H),0.97(d,J=5.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,105.3,93.6,79.4,49.9,44.8,37.4,35.8,33.5,32.8,25.1,24.7,23.3,19.7,12.4.
[0683] 尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
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