肿瘤靶向治疗技术现状

肿瘤靶向治疗技术现状　作为“刺激诱导”源　Ｊ，诱导肿瘤细胞表　王伟　谭晓华（通讯作者）　０３０００１山西医科大学第－－ＩＩ￣床医学院　（山西，太原市）　了病毒载体的天然嗜性，因而对靶细胞感　染更具有特异性，但是其感染效率却可能　会因此受到影响而降低。　物理靶向治疗技术　放射治疗发展至今已有近４Ｏ年的历　达免疫激活物ＮＫＧ２ＤＬｓ，与ＮＫ细胞表面　ＮＫＧ２Ｄ结合，激活ＮＫ细胞的杀伤活性。　单抗及偶联物技术：目前临床应用的　单克隆抗体有美罗华、赫赛汀、ＩＭＣ—　Ｃ２２５、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ等，很多单克隆抗体没　有杀伤肿瘤细胞的能力，需要通过交联的　方式，携带一个细胞杀伤介质，形成一个　偶联物结构　，这些偶联物最突出的优　点就是提高了抗癌的活性，减少了对正常　细胞的损伤。随着ＤＮＡ重组技术的发　展，将部分或全部人源抗体的编码基因克　隆到真核或原核表达系统中，体外表达人　１００７００北京军区总医院生物诊疗中心　（北京）　关键词肿瘤靶向治疗　瘤苗　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７—６１４ｘ．２０１２　Ｏ１．００９　史，高精度、高剂量、高疗效、低损伤仍然　是现代肿瘤放射治疗追求的目标。常用　的物理靶向治疗技术有立体放射外科、三　维适行放疗、调强放疗、超声聚焦刀等，不　同的治疗方法采用的定位及引导方式略　随着现代医学发展和分子生物学技　术的提高，人们逐渐从分子、基因水平对　肿瘤的发病机制有了，肿瘤的靶向治疗技　术应运而生，成为近年肿瘤治疗领域研究　的热点。肿瘤靶向治疗理论机制不断完　善，多种治疗手段应用于肿瘤的治疗，并　在临床实践中取得了的成就。就肿瘤靶　向治疗技术的现状简明分类并阐述如下。　生物靶向治疗　有不同。刘伟玲等研究　Ｊ，提出将认知　系统模型引入靶向治疗，通过将肿瘤图　鼠嵌合或人源化抗体；或转基因至剔除　自身抗体编码基因的小鼠体内主动免疫，　一诱生人源抗体。　此，基凶工程抗体的根　本出发点是解决鼠源性问题，其优点是人　源化或完全人源化抗体，均一性强，可工　业化生产　。　像、温度场分布信息集成，并结合图像识　别技术、力场模拟及气泡填充技术处理后　得到氲氦刀探针，用于治疗过程中的实时　引导，确保了靶点定位、穿刺及引导的准　确性，以靶向破坏目标组织，而对周围组　织损伤最小。　肿瘤疫苗技术：免疫系统是人体重要　的防御系统之一，机体正常免疫应答赋予　识别自我与非我，及时清除体内衰老、变　性的细胞，监视突变细胞并将之消灭。肿　瘤细胞是人体的突变细胞，理论上只要充　分调动机体的免疫功能，特别是肿瘤特异　性免疫功能，就能将肿瘤细胞清除。肿瘤　疫苗就是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质　诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫，　以增强肿瘤的免疫原性　１机体的抗肿瘤　免疫应答，达到治疗肿瘤的目的。由于肿　瘤细胞自身存在免疫原性弱、ＭＨＣ分子表　达下调或异常、共刺激分子缺失等特点，细　胞全瘤疫苗引发的免疫排斥反应较弱，疗效　差强人意；肿瘤疫苗在对肿瘤细胞杀伤的同　时可能产生针对正常组织细胞的免疫反　应　，这对肿瘤疫苗临床应用的安全陆及高　效眭提出了挑战。融合疫苗及可调控疫苗　分别针对相应缺陷找出了新的解决方法。　目前，噬菌体展示随机肽库技术是寻找特异　性肿瘤抗原的创新方法。　基因治疗技术：近年来有很多研究致　力于改造病毒的天然嗜性，使之特异地导　向靶细胞，即载体重靶向。对载体重靶向　问题的研究主要集中在两个方面　：①　在载体重靶向的过程中是否保留或部分　其他靶向治疗技术　纳米技术：目前国内外发展的纳米药　物载体种类繁多，主要有磁性纳米粒、脂　上个世纪８０年代Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ发现ＩＬ　２活化的ＮＫ细胞（ＬＡＫ）对多种细胞　肿瘤细胞具有杀伤活性，将这一性质应用　一于肿瘤的治疗并取得了一定成效，开创了　了肿瘤治疗的新时代一生物治疗。　细胞因子技术：最早被批准生产用于　治疗肿瘤的细胞凶子药物有ＩＦＮ一　、白　介素、及ＴＮＦ、转化生长因子Ｂ、集落刺激　因子、趋化因子以及胸腺素等ｌ０余种药　物。近年来还发现了许多在抗肿瘤的免　质体、微乳、生物可降解高分子纳米粒、基　因转到纳米粒等。其中磁性纳米粒及脂　质体是研究的热点，在一些动物的模型治　疗中表现出了独特的优势　。。①磁性纳　米颗粒：磁性药物靶向治疗是指将药物、　生物活性物质或放射性核素等包裹、吸附　疫反应中起到不同程度作用的新的细胞　因子，如ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、肝细胞生长因　或连接于适当的磁活性成分中，在足够强　的外磁场的作用下到达并定位于肿瘤，使　含药物选择性定位释放在目标肿瘤部位，　对正常组织无影响或影响较小，从而实现　靶向治疗。Ｚｈｕ　ＡＰ等通过化学方法将喜　树碱（ＣＰＴ）与多糖修饰的磁性纳米铁颗　粒结合后　，与蛋白质非特异结合程度　较低，并且所携带的药物能过持续稳定的　子（ＨＧＦ）等　Ｊ。然而，部分细胞因子在　治疗过程中存在严重的不良反应，近年来　人们试图通过突变或基因重组等方法，将　细胞因子的基因转导至肿瘤细胞内，提高　肿瘤局部药物浓度，达到直接杀伤肿瘤细　胞、降低不良反应的目的。　过继性细胞免疫治疗技术：过继性细　胞免疫治疗是将有肿瘤杀伤活性的自身　释放，这就大大提高了喜树碱在体内的抗　肿瘤效应，减少了不良反应。此外，为了　检测磁性纳米铁颗粒携带并释放ＣＰＴ的　药理学活性及评估细胞毒性，该小组还完　成了针对７７２１例肝癌细胞的体外细胞毒　实验，结果表明磁性纳米铁颗粒所携带的　ＣＰＴ活性得到增强并能有效纳米颗粒释　放到癌细胞中，增强了抑癌活性。Ｚｈｕ　ＬＺ　或同种特异性或非特异性“免疫效应细　胞”输注给肿瘤患者　，直接杀伤肿瘤　细胞达到肿瘤治疗的目的。目前临床应　用的免疫效应细胞有细胞毒Ｔ细胞、ＮＫ　细胞、树突状细胞等。近年来该技术与分　子靶向药物有机结合产生了一种新的治　疗模式，即分子靶向一过继性细胞免疫治　疗。其中分子靶向药物扮演双重角色，除　了药物本身对肿瘤细胞的毒性作用外，还　保留病毒载体的天然嗜性；②重靶向的载　体是否比保留天然嗜性的病毒载体对靶　细胞更具有特异性，对机体是否更安全。　很显然，不依赖于基因组改造的重靶向载　体保留了病毒载体的天然嗜性，因而仍存　在再感染时的安全性问题；而依赖于基因　组改造的重靶向载体则部分或全部失去　等将５一氟尿嘧啶装填入聚氨基葡糖　（ＣＳ）修饰的磁性氧化铁纳米颗粒　（ＭＮＰｓ）中　，得到了ＣＳ一５一ＭＮＰｓ，并　对ＣＳ一５一ＭＮＰｓ进行了体外实验，研究　表明５一ＦＵ可以在不同的冲液中缓慢释　放，从而降低了细胞毒性，并显著的促进　中国社区医师－医学专业２ｏ１２年第１期（第１４卷总第２９８期）１５　晦　床　避　鼹　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＣＯＭＭＵＮＩ　ＴＹ　ＤＯＣＴＯＲＳ　对肿瘤细胞的杀伤作用。②脂质体：靶向　脂质体是将脂质体与某些单抗或其他靶　向介质偶联，利用其靶向性将包裹于脂质　体内的抗癌药物特异的运送至靶器官，以达　到靶向治疗的目的。Ｓｕｚｕｋｉ等用抗转铁蛋　白受体（ＴＥＲ）单抗与脂质体偶联制备成靶　向脂质体，其中脂质体包裹阿霉素，能特异　的靶向富含ＴＥＲ的细胞，观察对人白血病　及其耐ＤＯＸ亚株（Ｋ５６２　９ＢＴ（ＤＭ）的作用，　结果ｌ　示这种脂质体能促进阿霉素进入　Ｋ５６２１ＢＴ（ＤＭ细胞内，从而大大提高阿霉素　对Ｋ５６２［ＢＴ（ＤＭ的细胞毒性。　超声微泡技术：超声微泡是由惰性气　目前而言，很多技术及药物的研究仍　停留在实验阶段，尚未开发出新的药物可　以进行临床试验，部分药物安全性仍有待　进一步观察。所以靶向治疗的路还很远，　还需要更多、更深入的研究。近年，有学　８　Ｗｅｉ　Ｗｅｉ，Ｊｉｎｇ—Ｌｕｎ　Ｘｕｅ，ｅｔ　ａ１．Ｖｅｃｔｏｒ　ｒｃｔａｒ－　ｇｅｔｉｎｇ　ｆｏｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，２８（１）：１０７—１１２．　９　ＬＩＵ　Ｗｅｉｌｉｎｇ，ＬＩＵ　Ｌｉｂｉｎｇ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｓｅａｃｈ　ｏｆ　Ｃｏ　ｇｎｉｔｉｖｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｍｏｄｅｌ　Ｔｕｍｏｒ　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｔｈｅｒｒａｐｙ　［Ｊ］．Ｊ０ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｒｅ・　ｓｅａｒｃｈ，２００９，２８（２）：１３６—１３９．　１０　Ｙｕｅ　Ｃｈｅｎ　ａｎｄ　Ｂａｏ—Ａｎ　Ｃｈｅｎ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ａｎ　ｄ　ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｉｒｏｎ——ｏｘｉｄｅ　ｎａｎｏｐａｒ－－　者提出了一种全新的治疗模式一生物化　疗¨　，这种新思维、新模式的发展必将为　肿瘤的治疗带来一套全新的理念，将成为　现代肿瘤综合治疗新模式的里程碑。　参考文献　１董坚．肿瘤生物治疗在肿瘤治疗发展中的地　位［Ｊ］．昆明医学院学报，２０１０，（４）：１—３．　ｔｉｄｅｓ　ｉｎｔｕｍｏｒ—ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，２９（－１）：１２５—１２８．　１１　Ｚｈｕ　ＡＰ，Ｙｕａｎ　ＬＨ，Ｊｉｎ　ＷＪ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａ－　ｒｉｄｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｆｅ３Ｏ４ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅｓ　ｆｏｒ　ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ　ｌｏａｄｉｎｇａｎｄ　ｒｅｌｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｂｉ—　ｏｍａｔｅｒ，２００９，５（５）：１４８９—１４９８．　体为核心和磷脂类化合物、糖类或高分子　多聚物为外壳两部分组成，大小相等于红　细胞，直径不超过５微米，可自由通过组　织器官的微循环。若在其表面装配上特　异性的配体和（或）单克隆抗体，即构建　成特异性靶向超声微泡，它通过免疫反应　和生物效应，直接与特异性的抗原分子或　受体高效靶向结合，因而具有高度的特异　性和靶向性“　。超声微泡技术应用于肿　瘤靶向治疗，是将抗癌药物和（或）基因　以非共价键的方式黏附于微泡的外壳或　包裹其中，通过静脉注射到达肿瘤部位，　在超声能量的作用下产生空化效应直接　损伤肿瘤细胞，同时产生声化学反应增强　基因的转染和药物的输出，达到抗癌的目　的。另外，低频、低功率超声微泡所产生　的声空化效应可引起微血管栓塞，这为微　血管栓塞治疗肿瘤开辟了新的路径　。　２黄宇贤，郭坤元．肿瘤生物治疗的新模式：　分子靶向一过继性细胞免疫冶疗［Ｊ］．中国　肿瘤生物治疗杂志，２０１０，１７（３）：２４３—　２４９．　１２　Ｚｈｕ　ＬＺ，Ｍａ　ＪＷ，Ｊｉａ　ＮＱ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈｉｔｏｓａｎ—ｃｏａ－　ｔｅｄ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｎａｎｏｐａ￣ｉｃｌｅｓａｓ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｏｆ　５一　Ｆ１ｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｅｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ—　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｓｔｕｄｉｅｓ『Ｊ］．Ｃｏｌｌｏｉｄｓ　ＳｕｒｆＢ　Ｂｉｏｉｎｔ—　３李岩，梁婧．肿瘤生物治疗．山东医药，　２０１０，５０（１）：１０５—１０６．　４　ＶａｌＯｓ—Ｇ６ｍｅｚ　Ｍ，Ｃｈｉｓｈｏｌｍ　ＳＥ，Ｃａｓｓａｄｙ—　Ｃａｉｎ　ＲＬ，Ｒｏｄａ—Ｎａｖａｒｒｏ　Ｐ，Ｒｅｙｂｕｒｎ　ＨＴ．Ｓｅ—　ｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｌｉｇａｎｄ　ｆｏｒｈｅ　ｅｒ，２００９，６８（１）：１—６．　１３　Ｊｕｆｆｅｒｍａｎｓ　ＬＪ，Ｋａｍｐ　Ｏ，Ｄｉｊｋｍａｎｓ　ＰＡ，ｅｔ　ａ１．　Ｌｏｗ——ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｕｈｒａｎｓｏｕｎｄ—－ｅｘｐｏｓｅｄｍｉｃｒｏ－－　ｂｕｂｂｌｅｓ　ｐｒｏｖｏｋｅ　ｌｏｃａｌ　ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌｍｅｍ—ｂｒａｈｅ　ｖｉａ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆＢＫ（Ｃａ）　ＮＫＧ２Ｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｙ　ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００８，６８（５）：１５４６—１５５４．　ｃｈａｎｎｅｌｓ『¨．ＵｈｒａｓｏｕｎｄＭｅｄ　Ｂｉｏ，２００８，３４　（３）：５０２—５０８．　５周庆丰，曹静，等．肿瘤治疗靶向药物最新　１４周艳清．超声微泡造影剂在肿瘤靶向治疗　中的研究进展［Ｊ］．中国临床研究，２０１０，２３　（３）：２４６—２４７．　ｎｇ—ｙｕ．Ａｄ—　１５　ＬＵＯ　Ｒｏｎｇ—ｃｈｅｎｇ，ＹＡＯ　Ｇｕａｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔｒｇｅｔａｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｂｉｏ—　研究进展．商丘师范学院学报，２０１０，２６　（３）：９７～９９．　６陈慰峰，等．医学免疫学［Ｍ］．北京：人民卫　生出版社，２００７，　７王星星，蔡绍皙．肿瘤疫苗研究进展［Ｊ］．肿　瘤防治研究，２００９，３６（１９）：１０７２—１０７４．　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ—　Ｂｉｏｔｈｅｒ，２００９，１６（２）：ｌＯｌ一１０５．　当归四逆汤加昧治疗痛经　病历资料　王敬元杨晓南　讨论　患者，女，２４岁，未婚，２００８年７月２Ｏ　日初诊。患者月经周期正常，１４岁月经　初潮即痛经，近２年来，每值经期腹痛较　剧，痛时恶寒肢冷，面色青白，有时疼痛在　床上翻滚。每次经期肌注６５４—２等止痛　剂，而疼痛只能暂缓，数小时后，疼痛复　作。末次月经为２００８年７月１２日，７天　净，现无特殊不适，舌淡苔薄，脉沉细。证　《妇人良方》说：“妇人经来腹痛，由　风冷客于胞络冲任”。本例患者月经初　潮即痛经，是阳气不足，寒从内生所致。　恶寒肢冷，属阳气虚不温四末所致。患者　７３３０００甘肃武威市中医院　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７～６１４ｘ．２０１２　０１．０１０　为一农村妇女，由于长期在农村劳作，容　易感受风寒之邪，寒邪入侵胞宫，胞络积　在跟师学习中，师父杨巽隆副主任医　师用当归四逆汤加味治疗数十例痛经，临　冷更甚，寒愈凝，血愈瘀，故经来腹痛较　剧。经净而痛止，是瘀血已去。肢冷、面　色青白，为寒凝。舌淡苔薄、脉沉细，属血　虚。证属寒凝血瘀血虚，治宜温经散寒，　床收效明显，现将师父的治疗与体会总结　如下。　・　属寒凝血虚血瘀。治宜温经散寒，养血通　脉止痛。遂予当归四逆汤加味治疗，处　当归四逆汤出Ｆ１《伤寒论》，其功用　温经散寒，养血通脉，其主治为阳气不足　而血虚，外受寒邪；寒人经络，腰、股、腿、　足疼痛。临床只要遇到阳气不足，阴ｍ虚　方：当归１５ｇ，桂枝９ｇ，细辛３ｇ，大枣８ｇ，木　通５ｇ，吴萸９ｇ，香附１０ｇ，甘草６ｇ。８剂，　水煎服，日１剂，早晚温服。二诊，２００８　年８月２２日，患者自诉，连服上方８剂。　本次行经腹痛等诸症消失，经行顺畅。继　以上方６剂治疗，以固疗效。药后随访半　年，症状未见复发。　…＿．　＿　．＿一一＿＿．　养血通脉止痛，遂用当归四逆汤加味治　疗。方中当归、白芍养血，桂枝温经散寒，　细辛散寒止痛，木通通络，吴萸温中散寒，　又有止痛之功。经前连服８剂，寒邪得　散，阳气得温，血虚得补，瘀血得通，胞络　弱，复有寒邪入侵胞宫造成的痛经，在原　方基础上略作加味，临床治疗均能受到　效。　疏利，故月经来潮腹痛等诸症消失。　１６中国社区医师‘医学专业２０１２年第１期（第１４卷总第２９８期