【药品名称】
通用名：达塞布韦钠片
商品名：易奇瑞
【生产企业】
AbbVie AG.
【成份】
本品主要成份为：达塞布韦钠。
【作用与适应症】
本品与其他药物联用适于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）（见【用法用量】、【注意事项】、【药理毒理】和【临床试验】）。
对于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特异活性，见【注意事项】、【药理毒理】和【临床试验】。
【规格】
250mg
【用法用量】
本品应在有治疗慢性丙型肝炎经验的临床医生指导下使用。
剂量
本品的推荐剂量为每日两次，每次250mg（早晚各给药一次）。
本品不宜单独使用治疗HCV，而应与治疗HCV的其他药物联合使用。（见【临床试验】）。参见与本品联用的其他药品说明书。
表1给出推荐的联用药物及本品联合方案的治疗周期。
漏服剂量
倘若漏服某次本品剂量，可在漏服剂量排定时间的6小时之内服用该处方剂量。如果从本品常规服药时间起已超过6小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。应告知患者，不得服用双倍剂量。
特殊人群
HIV-1 合并感染
遵循表1的给药建议。对于HIV抗病毒药物给药建议，请参见【注意事项】和【药物相互作用】，其他信息请参见【副作用与不良反应】和【临床试验】。
肝移植受体
建议本品+奥比帕利+利巴韦林治疗肝移植受体，疗程为24周。利巴韦林的起始剂量宜为较低剂量。在肝移植后研究中，利巴韦林按个体化方案给药，多数受试者的给药剂量为每日600~800mg（见【临床试验】）。对钙调磷酸酶抑制剂的给药建议，请参见【药物相互作用】。
老年人
老年患者使用本品无需调整给药剂量（见【药代动力学】）。
肾功能损害
轻度、中度、重度肾功能损害患者或者进行透析的终末期肾病患者无需调整本品给药剂量（见【药代动力学】）。需使用利巴韦林的患者请参考利巴韦林说明书中关于肾功能损害患者的使用信息。
肝功能损害
轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者无需调整本品给药剂量。合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）或重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品+奥比帕利的联用方案（见【禁忌】、【注意事项】和【药代动力学】）。
儿童用药
尚无本品用于18岁以下未成年人的有效性和安全性数据。
给药方法
口服片剂。应指导患者吞服整片药物（即：患者不应咀嚼、掰碎或溶解药片）。为了最大限度地提高药物吸收，无需考虑脂肪和卡路里的含量，本品应与食物同服。（见【药代动力学】）。
【副作用与不良反应】
全球研究安全性摘要
全球研究中，安全性摘要是基于接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的2600多例受试者所完成2期和3期临床试验的汇总数据。
在接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗的受试者中，最常报告的不良反应（20%以上受试者）为乏力和恶心。0.2%（5/2，044）的受试者因不良反应而永久终止治疗。4.8% （99/2，044）受试者因不良反应而降低利巴韦林剂量。
在接受本品+奥比帕利（不含利巴韦林）治疗的受试者中，与利巴韦林相关的典型不良事件（例如恶心、失眠、贫血）发生率较低，并且没有患者（0/588）因不良反应而永久终止治疗。
本品+奥比帕利联用治疗代偿期肝硬化受试者的安全性与无肝硬化受试者相似（与利巴韦林联用时一过性高胆红素血症发生率增加除外）。
不良反应列表
表2列出的不良反应是与本品+奥比帕利+/-利巴韦林联用存在因果关系的不良事件，这些不良事件与研究药物之间因果关系至少有合理的可能性。表2给出的在本品+奥比帕利的联用方案治疗时发生的绝大多数不良反应的严重程度为1级。
下表按系统器官分类和发生频率列出不良反应。按如下所示定义频率：很常见（≥1/10）、常见（≥1/100~<1/10）、不常见（≥1/1，000~<1/100）、罕见（≥1/10，000 ~ <1/1，000）或极为罕见（<1/10，000）。
部分不良反应描述
实验室异常值
部分实验室参数的变化见表3。简洁起见，以并排表格形式呈现；但不应将设计不同的各试验进行直接比较。
血清ALT升高
接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的临床试验汇总分析中，有1%受试者在开始给药后其血清ALT水平高于正常上限（ULN）5倍以上。由于同时服用含炔雌醇药物的女性患者其ALT升高发生率达26%，因此禁止这些药物与本品+奥比帕利联用。接受激素替代疗法中常用的其他雌激素类型（如：雌二醇和结合雌激素）治疗时，未观察到ALT升高的发生率增加。ALT升高通常无症状，通常在治疗期间的最初4周内出现（平均时间为20天，范围：8-57天），多数事件随着继续治疗而消失。有2例患者因为ALT的升高而停用本品+奥比帕利，包括接受炔雌醇治疗的1例患者。有3例患者中断本品+奥比帕利治疗1~7天，包括接受炔雌醇治疗的1例患者。绝大多数ALT升高为一过性的，且被判断为与药物有关。ALT的升高通常与胆红素的升高无关。肝硬化不是ALT升高的一个危险因素（见【注意事项】）。
血清胆红素升高
在接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗的受试者中观察到血清胆红素（主要为间接胆红素）一过性升高，这与帕立瑞韦抑制胆红素转运蛋白OATP1B1/1B3以及利巴韦林诱发的溶血相关。胆红素升高发生于开始接受治疗后，在研究第1周达到峰值，通常随继续治疗而恢复。胆红素的升高与转氨酶升高无关。不接受利巴韦林联合治疗的受试者出现间接胆红素升高的发生率较低。
肝移植受体
感染HCV的肝移植受体（除接受免疫抑制剂治疗外）接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗的总体安全性与3期临床试验中接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗受试者相似，尽管一些不良反应的发生率有所增加。10例受试者（29.4%）至少出现一次基线后血红蛋白低于10g/dL。10/34例受试者（29.4%）因为血红蛋白的下降而调整利巴韦林给药剂量，2.9% （1/34）受试者暂停利巴韦林给药。利巴韦林剂量的调整对SVR率无影响。5例受试者需要给予促红细胞生成素，这些患者接受的利巴韦林起始剂量为每日1000-1200mg。无受试者接受输血治疗。
HIV/HCV合并感染患者
HCV/HIV-1合并感染者的总体安全性与HCV单纯感染受试者相似。17例（27.0%）受试者的总胆红素一过性升高至>3×ULN（主要为间接胆红素）；其中15例受试者接受了阿扎那韦治疗。在出现高胆红素血症的受试者中，无患者伴随转氨酶升高。
皮肤反应
在PEARL-II、PEARL-III和PEARL-IV中，本品+奥比帕利（7%）和本品+奥比帕利联合利巴韦林（10%）治疗的受试者报告了皮疹相关事件。在SAPPHIRE-I和SAPPHIRE-II中，16% 本品+奥比帕利联合利巴韦林治疗的受试者和9%安慰剂治疗组受试者报告了皮肤反应。在TURQUOISE-II中，分别有18%和24%接受12或24周本品+奥比帕利联合利巴韦林治疗的受试者报告了皮肤反应。大多数事件的严重程度为轻度。未出现严重事件或重度皮肤反应，如Stevens Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑（EM）或伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）等。
上市后不良反应报道
肝胆系统疾病：接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的患者中，已有报道肝功能失代偿和肝衰竭（见【注意事项】）。这些事件的发生频率未知。
亚洲地区3期临床试验安全性摘要
亚洲地区3期临床试验的安全性结果与全球研究结果相似。
儿童用药
尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性数据。
【禁忌】
对本品原料或辅料过敏者禁用（见【成份】原辅料信息）。
合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品+奥比帕利的联用方案（见【药代动力学】）。
禁用含炔雌醇的药物，例如：多数复方口服避孕药或阴道避孕环（见【注意事项】和【药物相互作用】）。
当本品与中效或强效酶诱导剂联用时，可能会降低达塞布韦的血浆浓度，进而降低疗效（见【药物相互作用】）。禁用诱导剂实例如下：
酶诱导剂：
卡马西平、苯妥英、苯巴比妥
依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林
恩杂鲁胺
米托坦
利福平
圣约翰草（贯叶连翘）
CYP2C8强效抑制剂药物可能增加达塞布韦的血浆浓度，这些药物不宜与本品联用（见【药物相互作用】）。禁用的CYP2C8抑制剂实例如下：
CYP2C8抑制剂：
吉非贝齐本品应与奥比帕利联用。与奥比帕利联用的禁忌请参见其产品说明书。如果本品+奥比帕利与利巴韦林联用，则利巴韦林的禁忌也适用于该联用方案。利巴韦林的禁忌参见利巴韦林说明书。
【注意事项】
一般注意事项
不建议本品单独使用，必须与其他治疗丙型肝炎病毒感染的药物联用（见【用法用量】和【临床试验】）。
肝硬化患者出现肝功能失代偿和肝衰竭的风险
在接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的患者中，已有关于出现肝功能失代偿和肝衰竭的上市后报道，包括需要肝脏移植或致命结果。在出现这些严重结果的患者中，大部分患者在开始接受治疗之前已确诊为晚期或失代偿期肝硬化。尽管难以判定此事件的发生与患者处于肝脏疾病的晚期之间的因果关系，但是无法排除其潜在风险。
合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品+奥比帕利的联用方案（见【用法用量】、【副作用与不良反应】和【药代动力学】）。
对于肝硬化患者：
监测肝功能失代偿的临床体征和症状（例如腹水，肝性脑病，静脉曲张出血）。
基线、接受治疗的最初4周以及以后出现临床指征时，应进行肝功能实验室检查，包括直接胆红素。
出现证据显示肝功能失代偿的患者立即停止治疗。
ALT升高
在本品+奥比帕利+/-利巴韦林联用的临床试验中，约1%受试者（35/3039）出现ALT一过性升高至正常值上限5倍以上。ALT升高通常无症状，发生于治疗期间的最初4周内，不伴胆红素升高，且继续本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗约2周内ALT出现下降。
接受含炔雌醇（例如：复方口服避孕药或阴道避孕环）药物治疗的亚组受试者中，ALT升高明显更为常见（6/25例受试者）（见【禁忌】）。相比之下，在接受其他类型雌激素（通常用于激素替代疗法，即：口服和外用雌激素与结合型雌激素）的受试者中，ALT升高的发生率与不使用雌激素药品的受试者中观察到的结果相似（各组ALT升高发生率约为1%）。
在开始本品+奥比帕利联用前，接受含炔雌醇药物治疗的患者（即：多数为复方口服避孕药或阴道避孕环）必须改为其他避孕方法（例如：仅含孕激素的避孕药或非激素避孕方法）（见【禁忌】和【药物相互作用】）。
虽然本品+奥比帕利联用所致的ALT升高一般无临床症状，但应指导患者注意观察肝脏炎症的早期症状（例如：乏力、无力、食欲减退、恶心和呕吐），且注意观察后期症状（例如：黄疸和粪便变色），如果出现此类症状应立即咨询医生。无肝硬化患者无需遵循针对肝硬化患者（见上）的肝酶定期监测。提前停药可能导致耐药，但尚不清楚对后续治疗的影响。
妊娠及与利巴韦林联用
见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
当本品与利巴韦林联用时，育龄女性或男性患者的女性伴侣必须采用有效的避孕措施。更多信息参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及利巴韦林药品说明书。
与他克莫司、西罗莫司和依维莫司联用
由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，本品和奥比帕利与全身给药的他克莫司、西罗莫司或依维莫司合并用药时，会增加免疫抑制剂的血液浓度（见【药物相互作用】）。观察到本品和奥比帕利与全身给药的他克莫司合用时发生了严重和/或危及生命的事件，预计与西罗莫司和依维莫司合并用药时会存在类似的风险。
除非治疗获益大于潜在风险，否则应避免将他克莫司或西罗莫司与本品+奥比帕利合并用药。如果他克莫司或西罗莫司与本品和奥比帕利合并用药，应该谨慎，推荐剂量和监测方法参见【药物相互作用】。不推荐与依维莫司合并用药，因为缺少合适的规格以调整剂量。
与本品+奥比帕利合并用药之后以及整个合并用药期间，应该监测全血中他克莫司或西罗莫司浓度，并且应该根据需要调整给药剂量和/或给药频率。应该经常监测患者是否出现任何的肾功能改变，或与他克莫司或西罗莫司相关的不良事件。关于更多给药和监测说明，请参见他克莫司或西罗莫司的产品说明书。
基因型特异性活性
不同HCV基因型给药方案见【用法用量】，不同基因型的病毒学和临床活性见【药理毒理】。
本品除治疗感染基因1型患者外的有效性尚无资料。因此，本品不应用于治疗感染非基因1型的患者。
与其他HCV直接抗病毒药物的联用
本品+奥比帕利+/-利巴韦林的安全性与有效性已经得到验证。而本品与其他直接抗病毒药物的联合使用尚无资料，故不建议使用。
再次治疗
尚未证实本品对曾接受过本品治疗的患者或预计对本品产生交叉耐药性的患者的有效性。
与他汀类药物联用
瑞舒伐他汀
与本品+奥比帕利联用，预计会导致瑞舒伐他汀的暴露量增加3倍以上。如果在治疗期间需要合用瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀的最大剂量应调整为5mg/天（见【药物相互作用】，表4）。
匹伐他汀和氟伐他汀
本品与匹伐他汀和氟伐他汀间的相互作用尚不明确。理论上，与本品+奥比帕利联用，预计会导致匹伐他汀、氟伐他汀的暴露量增加。接受本品+奥比帕利治疗期间，建议暂停匹伐他汀/氟伐他汀。如果治疗期间必需给予他汀类药物，可换用较低剂量的普伐他汀/瑞舒伐他汀（见【药物相互作用】，表4）。
HIV合并感染患者的治疗
对PI耐药的未接受抗逆转录病毒治疗的HIV合并感染患者，建议使用本品+奥比帕利联用治疗。接受抗逆转录病毒治疗而未获得病毒学抑制的患者不应接受本品治疗。在HIV合并感染人群中，需认真考虑药物相互作用。（详见【药物相互作用】，表4）。
阿扎那韦与本品+奥比帕利联用时，可同时给药。要注意的是，应用阿扎那韦时不额外添加利托那韦，因为每日给药一次的奥比帕利中含有100mg利托那韦。此联合治疗方案有增加高胆红素血症风险（包括巩膜黄染），特别是当利巴韦林作为丙型肝炎治疗方案的一部分时。
达芦那韦（剂量为800mg/天），适用于无PI泛耐药的患者（其暴露剂量较低），可与本品联合奥比帕利同时给药。要注意的是，达芦那韦应用时禁止额外添加利托那韦，因为每日给药一次的奥比帕利中含有100mg利托那韦。
禁止联用除阿扎那韦和达芦那韦外的其他HIV蛋白酶抑制剂，请参见奥比帕利产品说明书。
拉替拉韦暴露量大幅增加（2倍）。这种联合治疗方案在有限的接受12至24周治疗的患者中，未发现特殊的安全性问题。
当利匹韦林与本品+奥比帕利联用时，利匹韦林暴露量大幅增加（3倍），可能继发QT间期延长。如果加用HIV蛋白酶抑制剂（阿扎那韦、达芦那韦），利匹韦林的暴露量甚至可能进一步增加，因此不建议联用。利匹韦林应慎用，且应反复进行心电图监测。
除利匹韦林外，禁止联用其他NNRTIs（依非韦伦、依曲韦林和奈韦拉平）（见【禁忌】）。
乙型肝炎病毒再激活
已有在接受直接抗病毒药物治疗期间或治疗后出现乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例报告，部分是致死性的。在开始治疗前，所有患者应进行HBV筛查。HBV/HCV合并感染者存在HBV再激活风险，因此应该根据当前临床指南进行监测和管理。
儿童用药
尚无本品治疗18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。
乳糖
本品含有乳糖。患罕见遗传疾病的患者，如半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良，不应使用本品。
对驾车和操作器械能力的影响
应告知患者，已报道本品、奥比帕利和利巴韦林联用期间出现过乏力（见【副作用与不良反应】）。
【药物相互作用】
本品必须与奥比帕利联用。两种药物联用时，可产生相互作用。（见【药代动力学】）。因此，必须考虑药物联用时化合物间相互作用。
药效学相互作用
与酶诱导剂联用可能增加发生不良反应和ALT升高的风险（见表4）。
与炔雌醇联用可能增加ALT升高的风险（见【禁忌】和【注意事项】）。禁用的酶诱导剂见【禁忌】。
药代动力学相互作用
本品对其他药物的药代动力学的潜在影响
体内药物相互作用研究评估了联合（包括利托那韦）治疗的净效应。后续章节描述受本品与奥比帕利联用影响的特定转运蛋白和代谢酶。与其他药物间潜在的相互作用及给药建议见表4。
经CYP3A4代谢的药物
详见奥比帕利产品说明书（见表4）。
经OATP家族转运的药物
OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1等底物详见奥比帕利产品说明书（见表4）。
经BCRP转运的药物
在体内，达塞布韦是BCRP的抑制剂。本品+奥比帕利与作为BCRP底物的药物联用可能增加这些转运蛋白底物的血浆浓度，可能需要调整给药剂量/临床监测。此类药物包括柳氮磺胺吡啶、伊马替尼和某些他汀类药物（见表4）。在药物相互作用研究中评价过的BCRP底物瑞舒伐他汀的相关建议见表4。
经肠道内P-gp转运的药物
虽然达塞布韦是P-gp的体外抑制剂，但本品+奥比帕利联用时未观察到P-gp底物（地高辛）暴露量的显著变化。不可能排除的是，本品因肠道内对P-gp的抑制而使达比加群酯的全身性暴露量增加。
经葡萄糖醛酸化代谢的药物
达塞布韦是UGT1A1的体内抑制剂。达塞布韦与主要经UGT1A1代谢的药物联用导致此类药物的血浆浓度增加；建议对治疗指数较窄药物进行常规临床监测（即：左旋甲状腺素）。药物相互作用研究中已评价过的拉替拉韦和丁丙诺啡的特殊建议参见表4。还发现达到体内相关浓度的达塞布韦在体外能抑制UGT1A4、UGT1A6和肠道内UGT2B7。
经CYP2C19代谢的药物
与本品+奥比帕利联用可能降低经CYP2C19代谢药物（例如：兰索拉唑、埃索美拉唑、S- 美芬妥因）的暴露量，可能需要调整给药剂量/临床监测。药物相互作用研究中评价过的CYP2C19底物包括奥美拉唑和西酞普兰（见表4）。
经CYP2C9代谢的药物
本品+奥比帕利联用不影响CYP2C9底物（华法林）的暴露量。预计无需调整CYP2C9其他底物（NSAIDs，如：布洛芬；降糖药，如：格列美脲，格列吡嗪）的给药剂量。
经CYP2D6或CYP1A2代谢的药物
本品+奥比帕利联用不影响CYP2D6 /CYP1A2底物（度洛西汀）的暴露量。与本品联用后，环苯扎林（一种CYP1A2底物）的暴露量降低。对于其他CYP1A2底物（如：环丙沙星、环苯扎林、茶碱和咖啡因），可能需要临床监测并调整给药剂量。预计无需调整CYP2D6的底物（如：地昔帕明、美托洛尔和右美沙芬）的给药剂量。
通过转运蛋白经肾排泄的药物
与替诺福韦（OAT1底物）无相互作用可表明达塞布韦在体内不可能抑制有机阴离子转运蛋白（OAT1）。体外研究显示，在临床相关浓度下，达塞布韦不是有机阳离子转运蛋白（OCT2）、有机阴离子转运蛋白（OAT3）或多药及毒素外排蛋白（MATE1和MATE2K）的抑制剂。
因此，预计本品不会影响主要经肾脏中这些转运蛋白排泄的药物（见【药代动力学】）。
其他药物对达塞布韦药代动力学的潜在影响
抑制CYP2C8的药物
达塞布韦与抑制CYP2C8的药物（如：特立氟胺，地拉罗司）联用可能增加达塞布韦的血浆浓度。CYP2C8强效抑制剂禁止与达塞布韦钠联用（见【禁忌】和表4）。
酶诱导剂
预计达塞布韦和中效酶诱导剂药物联用会降低达塞布韦的血浆浓度，进而降低达塞布韦的疗效。禁用的酶诱导剂见【禁忌】和表4。
达塞布韦是P-gp和BCRP的底物，在体外，达塞布韦的主要代谢产物M1是OCT1的一种底物。预计P-gp和BCRP的抑制不会导致达塞布韦暴露量出现临床相关性增加（表4）。
所有药物相互作用研究均对达塞布韦的主要代谢产物M1进行了定量。除CYP2C8抑制剂（吉非贝齐；其代谢产物暴露量降低率高达95%）和CYP3A诱导剂（卡马西平，其代谢产物暴露量最多降低39%）等研究外，通常情况下，代谢产物暴露量的变化与达塞布韦的观察结果相一致。
接受维生素K拮抗剂治疗的患者
因为在接受本品+奥比帕利治疗期间可能会出现肝功能改变，所以建议密切监测患者的凝血酶原时间（INR）。
药物相互作用研究
本品+奥比帕利与多种药物联用的建议见表4。
当患者正接受本品+奥比帕利治疗时，如果患者正接受或开始接受可能发生药物相互作用的其他药物，应考虑调整伴随药物给药剂量或给予合适的临床监测（表4）。
如果因为与本品+奥比帕利联用需要调整伴随药物剂量，当本品+奥比帕利完成给药后，应重新调整伴随药物剂量。
对本品+奥比帕利及伴随药物浓度影响的最小二乘法平均值比（90%置信区间）见表4。
用箭头表示帕立瑞韦、奥比他韦、达塞布韦和伴随药物的暴露量（Cmax和AUC）变化方向（↑=增加20%以上，↓ =下降20%以上，↔ =无变化或变化率低于20%）。
本表格不是完整清单。本品与奥比帕利联用。与奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦间相互作用可参见奥比帕利的产品说明书。
儿童用药
仅针对成年人开展药物相互作用研究。
【包装】
使用PVC/PE/PCTFE铝箔泡罩包装。
14片/盒
【药物分类】
肝治疗药