【药品名称】
通用名：二甲双胍格列吡嗪片(Ⅱ)
商品名：二甲双胍格列吡嗪片(Ⅱ)
【生产企业】
北京四环科宝制药有限公司
【成份】
二甲双胍/格列吡嗪
【作用与适应症】
本品用于2型糖尿病的初始治疗
用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。
【规格】
格列吡嗪2.5mg与盐酸二甲双胍500mg
【用法用量】
总则
本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不能超过最大推荐给药剂量即每日20mg格列吡嗪2000mg二甲双胍。本品应与食物一起服且从较低剂量开始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免低血糖(主要由格列吡嗪引起)，减少胃肠道不良反应(主要由二甲双胍引起)，并针对不同患者确定能充分控制血糖的最低有效剂量。
在初始治疗及剂量调整时期，应采取适当的血糖监测措施以检测患者对本品的治疗反应，并确定最低有效剂量。此后应以约三个月为间隔期测定HbA1c(糖化血红蛋白)以评估治疗的有效性。对所有2型糖尿病患者治疗的目的是降低FPG、PPG和HbA1c，尽可能使其达到正常或接近正常值。较理想的是使用HbA1c值来评价对治疗的反应，因为该值比仅用FPG能更好地反映长期血糖控制情况。
没有进行研究来专门考察使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)与二甲双胍联合用药的患者在转换本品后的安全性和有效性。这些患者仍然可能会出现血糖控制的变化，发生高血糖或低血糖。2型糖尿病治疗的任何改变都应被仔细并适当地监测。
本品作为初始治疗
对于仅采取饮食及运动疗法不能满意控制高血糖的2型糖尿病患者，推荐的本品起始剂量为250mg/2.5mg，每日一次，与食物一起服用。对FPG为280mg/dl-320mg/dl范围内的患者可考虑起始剂量为二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg，每日两次。二甲双胍格列吡嗪在FPG值超过320mg/dl患者中的有效性尚未确立。为了将血糖控制在适当水平，剂量增大方式可采取每隔2周增加每日一片，直到达到最大量1000mg/10mg或2000mg/10mg，并且分几次给药。在使用本品进行初始治疗的试验中，尚没有每日给药总剂量超过2000mg/10mg的临床使用经验。
特殊患者人群
不推荐二甲双胍格列吡嗪片在妊娠期或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功能进行监测以防止出现二甲双胍相关的乳酸性中毒症。
【副作用与不良反应】
大于5%的临床不良反应有上呼吸道感染、腹泻、眩晕、高血压、恶心、呕吐。低血糖
在一项使用二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的对照临床试验中，记录出现低血糖症状(如头晕、发抖、出汗、饥饿感等)以及手指血糖测定消费结果≤50mg/dl的患者数量分别为：格列吡嗪5例(2.9%)，二甲双胍0例(0%)，二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例(7.6%)，二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例(9.3%)。
胃肠道反应
在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例(1.2%)患者在初始治疗时因胃肠道反应而停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍和格列吡嗪发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情况基本相似。
【禁忌】
二甲双胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：
1.由于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者(例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常)。
2.需用治疗的充血性心脏衰竭患者。
3.对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。
4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或没有昏迷症状。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。
5.接受血管中给予碘酸盐对照物进行放射研究的患者应暂停使用二甲双胍格列吡嗪片，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。
【注意事项】
1.警告
盐酸：二甲双胍
乳酸中毒： 乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，可能发生于给予本品治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种 病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸盐水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、 伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比例增大的电解质紊乱。如果二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，则二甲双胍的血浆浓度水平一般>5μg/ml。
据 报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03/1000患者一年，约0.015致死例/1000患者一年），所报道的病例主要 发生于有明显肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内/外科治疗以及接受多种药物的患者中。必须接受药物治疗的 充血性心衰患者，尤其是患有非稳定性或急性心衰的患者，容易出现低灌注和血氧不足的危险，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者 肾功能不全的程度以及年龄增大而增加。采取定期监测接受二甲双胍患者的肾功能以及给予最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险， 对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒，只有通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能给 予本品。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止使用本品。因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在有临床或实验 室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应注意急性或慢性过量酒精的摄取，因为酒精可增强二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在接受血管内造影术或任何外 科手术前应暂时停止使用本品。
乳酸性酸中毒的发作通常比较轻微，仅伴有一蝗非特殊症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特殊性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压以及伴有更 明显酸中毒迹象的抵抗性慢性心律失常。患者及医生均应充分意识到出现这些症状可能的重要意义，应指导患者在出现这些症状时立即通知医生，直到清楚这一状况 前均应停止使用本品。血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都足有参考价值的。如果患者稳定使用某一剂量的本品时， 那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起。
接受本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值的上限但低于5mmol/L时，未必表明发生乳酸性酸中毒，这种情形可用其它机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖，剧烈运动或样品处理的技术问题（也见注意事项）。
对于缺少酮症酸中毒（酮尿和酮血症）迹象却伴有代谢性酸中毒症的糖尿病患者，可怀疑为乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒是一种严重的急诊疾病，患者必须入院治疗。正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应即立停止使用本品，并迅速采取常规支持性测定。因为二甲双胍可被 透析除去(在血液动力学良好的条件下清除率可达170ml/min)，推荐立即进行透析以校正酸液过多并除去蓄积的二甲双胍。这种处理方法可迅速改善症状 并恢复病情。
2、对增加心血管死亡率风险的特别警告
据报道，与仅有饮食或饮食加上胰岛素疗法比较，口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动(UGDP)为评价降糖药在预防和 延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果提出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 在UGDP报道中，采用饮食加固定剂量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治疗5～8年的患者，其心血管死亡率大约是仅采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死 亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加丽中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是 对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物（甲苯磺丁脲），从安全角度考虑，认为这项警告也适用此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式以及化学结构。
3、一般注意事项 二甲双胍格列吡嗪片 低血糖 本品可引起低血糖，因此，适当的患者选择、剂量以及指导，对于避免出现潜在的低血糖风险就十分重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用 其他降糖药或酒精等，都会增加低血糖的风险。肾功能不足可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍两种药物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的药物水平以及减小 糖异生能力，两种情况均可增加低血糖的风险。老龄、过劳、营养不良以及那些肾上腺或垂体分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影响。低血糖症状在老年以 及使用β-肾上腺素阻断剂人群中往往比较难被识别。 格列吡嗪 肾病和肝病 格列吡嗪在肝和/或肾功能损伤患者中的代谢和排泄速度可能减慢，如果低血糖症在这类患者中出现，其发作期可能会延长，应采取适当的处理。 盐酸二甲双胍 肾功能的监测 已知二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积以及乳酸性酸中毒发生的风险会随肾脏受损程度而增加，因此，血清肌酐水平超过年龄正常值上限的患者不得使用本 品。对于老年患者，应仔细调整本品使用剂量使其达到能够充分控制血糖的最低剂量。因为老龄与肾功能降低有关，在老年尤其是≥80岁的患者中，应定期对肾功 能进行监测，一般不得将本品增加至最大剂量（见警告和用法用量）。在开始使用本品治疗以及此后至少每年一次，对患者的肾功能进行评估并证实为正常。对于预 期可能发展成肾功能不足的患者应增加肾功能评估的频率，如出现肾功能损伤的迹象应停止给予本品。 与可能影响肾功能及二甲双胍分布的药物合用 对于可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变，或可能干扰二甲双胍分布的药物，例如通过肾小管分泌清除的阳离子制剂，合用时要慎重（见药物相互作用）。
使用血管内给予碘酸盐对照物的放射造影研究（例如，血管内给予对照物质的静脉造影、胆管造影、血管造影和计算机X-线断层摄影扫描） 血管内给予碘酸盐物质的造影研究可导致急性肾功能变化，与接受二甲双胍患者出现乳酸性酸中毒有关（见禁忌）。因此，任何准备进行这项研究的患者在研究开启前、进行过程中以及完成后48小时内都应暂时停用本品，只有再对肾功能进行评价并认为正常后才能重新使用。 缺氧状态 无论是何种原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其它有缺血症状的情形均与乳酸中毒症有关，也能引起肾前性氮血症。当患者出现这类症状时应立即停止使用本品。 外科手术过程 在接受任何外科手术时应暂时停止本品的治疗（除非手术很小，食物以及液质的摄取不受到限制），只有在患者恢复口服摄取功能以及肾功能评价为正常后才能重新使用本品。 酒精摄取 已知酒精能增强二甲双胍对乳酸的代谢作用，故应提醒患者在接受二甲双胍治疗时不要急性或慢性摄取过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的影响，酒精可能增加低血糖发作的风险。 肝功能损害 由于受损的肝功能曾与一些乳酸中毒症的病例有关，本品一般应避免在患有临床或实验室肝病的患者中使用。 维生素B 水平 在二甲双胍29周的临床对照实验期间，约7%的患者之前正常的血清降低至亚正常水平，但没有出现任何临床表现。这种降低，可能是由于干扰了维生素B 从B -内在因子复合物中的吸收所致，与贫血症几乎没有关系，并且在停用二甲双胍或补充B 后可迅速得到恢复。建议接受二甲双胍治疗的患者每年测定一次血液学参数，如发现明显的异常应调查原因并采取适当的处理措施（见注意事项：实验室检测）。
某些个体（维生素B 或钙的摄取或吸收不足）似乎更易于形成维生素B 亚正常水平。在这类患者中，有必要每2年至3年进行一次例行的血清维生素B 水平测定。此前得到控制的2型糖尿病患者临床状态的变化 对此前使用二甲双胍已很好控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情（尤其是定义模糊或不明确的疾病）的2型糖尿病患者应立即进行评价，考察是否发生酮酸 中毒或乳酸中毒症。评价应包括血清电解质和酮、血糖，如果需要还有血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及二甲双胍的水平。如出现任何形式的酸中毒症，应立即停用 本品，并采用适当的纠正措施（见警告）。
4、给患者的信息 患者应当被告知使用本品的潜在风险和受益以及可替代的其他治疗方式。也要告知他们坚持饮食治疗、有规律的运动，以及定期检测血糖、糖化血红蛋白、肾功能以及血液参数的重要性。 应向患者说明与二甲双胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险，它的症状以及形成的条件，见注意事项一节。要建议患者如出现异常的通气过度、肌痛、不适、嗜睡及其 他非特定症状应立即停止使用本品并通知医生。如果患者稳定使用某一剂量的本品时，那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发 生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起。 患者以及负责监护的家庭成员应了解低血糖的危险，其症状、治疗方法以及形成的原因。应告知患者在使用二甲双胍格列吡嗪时避免过量酒精摄入。
5、实验室检测 应周期性检测患者的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA )以监测治疗反应。在初始治疗以及此后至少每年周期性监测患者的血液学参数（如血色素/血容积以及红血细胞的指数）以及肾功能（血清肌酐）。在二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕见，如果怀疑出现，则应排除维生素B 缺乏症。
【药物分类】
抗糖尿病药物